Struktura Witamina D lub kalcyferole są grupą chemicznie powiązanych związków należących do steroli. Spośród nich najbardziej biologicznie aktywny ergokalcyferol (D₂), cholekalcyferol (D₃) i kalcytriol (1,25 (OH)₂D₃).

Właściwości fizyczne i chemiczne. Witaminy D₂ i D₃ - białe kryształy, oleiste w dotyku, nierozpuszczalne w wodzie, ale dobrze rozpuszczalne w tłuszczach i rozpuszczalnikach organicznych.

Źródła:

Ergokalcyferol dostaje się do organizmu człowieka tylko z pokarmem roślinnym. Głównymi źródłami ergokalcyferolu są chleb i mleko. W roślinach ergokalcyferol powstaje z ergosterolu w wyniku działania promieni UV.

Cholekalcyferol powstaje w ludzkiej skórze za pomocą promieni UV z 7-dehydrocholesterolu (prowitamina D₃) i pochodzi z żywności pochodzenia zwierzęcego. Szczególnie dużo w maśle, żółtkach, oleju rybnym.

Cholekalcyferol i ergokalcyferol występują w wielu preparatach witaminowych. Są również dodawane do produktów spożywczych, w szczególności do mleka i zbóż.

Aktywacja. Aktywną hormonalnie formą witaminy D jest kalcytriol. Kalcytriol powstaje w organizmie człowieka z cholekalcyferolu i ergokalcyferolu.

1. Cholekalcyferol w połączeniu z białkiem wiążącym witaminę D jest przenoszony przez krew z naskórka skóry lub z jelit do wątroby (białko wiążące witaminę D zawiera również inne rodzaje witaminy D).
2. W wątrobie pod działaniem 25-hydroksylazy cholekalcyferol przekształca się w kalcydiol.
3. Kalcydiol jest transportowany przez białko wiążące witaminę D z wątroby do komórek proksymalnych skręconych kanalików nerkowych, gdzie przy udziale mitochondrialnej 1α-hydroksylazy przekształca się w kalcytriol lub z udziałem mitochondrialnej 24α-hydroksylazy przekształca się w formę nieaktywną hormonalnie - 24,25 (OH)₂D₃ (24,25-dihydroksywitamina D₃). Synteza kalcytriolu poprzez aktywację 1α-hydroksylazy stymuluje hormon parath.

Działanie hormonalne kalcytriolu jest 10–100 razy większe niż kalcydiolu.

1. Ergokalcyferol, wchłaniany w jelicie, jest przenoszony do wątroby przez białko wiążące witaminę D.
2. w wątrobie ergokalcyferol przekształca się w kalcydiol przez działanie 25-hydroksylazy.
3. Kalcydiol jest transportowany przez białko wiążące witaminę D z wątroby do nerek, gdzie jest przekształcany w kalcytriol z udziałem 1α-hydroksylazy.

Dzienne zapotrzebowanie na dzieci wynosi 12-25 mcg (500-1000 ME), dla osoby dorosłej potrzeba jest znacznie mniejsza.

Rola biologiczna

Kalcyferole pełnią funkcję hormonalną w organizmie. Receptory cholekalcyferolu, kalcytriolu i 24,25-dihydroksywitaminy D₃ znaleziono w jelicie cienkim, kościach, nerkach, trzustce, mięśniach szkieletowych, naczyniowych mięśniach gładkich, komórkach szpiku kostnego i limfocytach.

Kalcytriol działa na jelito cienkie, nerki i kości. On:

1. w komórkach jelita indukuje syntezę białek przenoszących Ca 2+, które zapewniają absorpcję Ca 2+, Mg 2+ i fosforanów;

2. w kanalikach dystalnych nerek pobudza reabsorpcję Ca 2+, Mg 2+ i fosforanów;

3. przy niskim poziomie Ca 2+, zwiększa liczbę i aktywność osteoklastów, co stymuluje osteolizę;

4. hamuje wydzielanie hormonu paratham.

5. z niskim poziomem hormonu przytarczyc i normalnym, stymuluje osteogenezę.

W rezultacie kalcytriol zwiększa stężenie Ca 2+, Mg 2+ i fosforanów w osoczu krwi.

24,25-dihydroksywitamina D₃ zaangażowany w przebudowę kości. Jego tworzenie jest głównym katabolizmem witaminy D, ponieważ przekształca się on w rozpuszczalny w wodzie kwas kalcytrowy, który jest wydalany z moczem.

Naruszenie wymiany

Hipowitaminoza D. Niedobór kalcytriolu zakłóca tworzenie amorficznych kryształów fosforanu wapnia i hydroksyapatytu w tkance kostnej, co prowadzi do rozwoju krzywicy u dzieci i osteomalacji u dorosłych.

Z krzywicą kości czaszki są zdeformowane, „żebra” pojawiają się na żebrach, klatka piersiowa z mostkiem wystaje do przodu, kości rurkowe (nogi X lub O) i stawy rąk i nóg są zdeformowane, pojawia się ząbkowanie, brzuch rośnie i wybrzusza się, rozwój motoryczny jest opóźniony.

Hiperwitaminoza D. Występuje z nadmiernym spożyciem witaminy D₃ (gdy bierze się czysty kalcyferol). Jednocześnie poziom cholekalcyferolu w surowicy może być 5–10 razy wyższy niż normalnie, a poziom kalcytriolu jest zwykle normalny lub nieznacznie podwyższony.

Ostra hiperwitaminoza D może wystąpić podczas terapii wstrząsu krzywicy i leczenia niektórych dermatoz, gdy dawki witaminy D przekraczają 1000000 ME. Jednocześnie dzieci tracą apetyt, uporczywe wymioty, pragnienie, wielomocz, naprzemienną biegunkę zaparcia; występuje ostre wychudzenie, zatrzymanie wzrostu, wzrost ciśnienia krwi. Krótki okres pobudzenia zastępuje depresja i otępienie. Oddychanie jest trudne, puls jest powolny, czasami występują drgawki. W moczu wydalana jest duża ilość wapnia i fosforu. Funkcja nerek może być upośledzona.

U dorosłych obserwuje się osłabienie, zmęczenie, utratę apetytu, nudności, wymioty, bóle brzucha, zaparcia, wielomocz, utratę masy ciała, ból głowy w szyi, nadciśnienie tętnicze, ostry ból mięśni i stawów, drętwienie i drżenie rąk, krwotoki skórne, oznaki odwodnienia. ciało zwiększa zawartość wapnia we krwi i moczu.

Przewlekła hiperwitaminoza D występuje przy długotrwałym przyjmowaniu preparatów witaminy D. Jednocześnie wapń odkłada się w narządach, tkankach (płuca, nerki, serce) oraz w ścianach naczyń krwionośnych. Zwapnienie jest czasami zauważane w spojówce, twardówce i rogówce. Najpoważniejszym jest uszkodzenie nerek, w wyniku którego może wystąpić mocznica. Uogólniona osteoporoza ze złogami wapnia wokół stawów rozwija się w kościach. Kości stają się kruche i często pękają.

Data dodania: 2016-07-27; Wyświetleń: 1901; ZAMÓWIENIE PISANIE PRACY

http://poznayka.org/s50832t1.html

Metabolity witaminy D (25-hydroksycholekalcyferol i 1,25 dihydroksycholekalcyferol)

Oznaczanie stężenia produktów pośrednich metabolizmu witaminy D we krwi, stosowanych do diagnozowania i monitorowania leczenia niedoboru lub nadmiaru tej witaminy w organizmie.

Do czego służy ta analiza?

• Aby ocenić równowagę witaminy D w organizmie;
• do monitorowania leczenia pacjentów z preparatami witaminy D.

Kiedy planowane jest badanie?

• Z objawami niedoboru witaminy D u niemowląt (krzywica) i niedoborem witaminy D u dorosłych;
• obserwując pacjentów otrzymujących suplementy witaminy D;
• z objawami zatrucia witaminą D

Rosyjskie synonimy

• 25-hydroksywitamina D, 25-hydroksywitamina D₃, kalcyferol;
• 1,25-dihydroksywitamina D, 1,25-dihydroksywitamina D₃, kalcytriol.

Synonimy angielskie

• 25-hydroksywitamina D, 25 (OH) D, kalcydiol;
• 1,25-dihydroksywitamina D, 1,25 (OH) 2D, kalcytriol.

Metoda badawcza

Wysokosprawna chromatografia cieczowa.

Jednostki miary

PG / ml (pikogram na mililitr), ng / ml (nanogram na mililitr).

Jaki biomateriał można wykorzystać do badań?

Jak przygotować się do badania?

• Wyklucz z diety alkoholowej dzień przed badaniem.
• Nie jedz przez 8 godzin przed badaniem, możesz pić czystą, niegazowaną wodę.
• Wyeliminuj stres fizyczny i emocjonalny 30 minut przed badaniem.
• Nie palić przez 3 godziny przed badaniem.

Ogólne informacje o badaniu

Witamina D jest jedną z rozpuszczalnych w tłuszczach witamin niezbędnych do utrzymania równowagi wapnia i fosforu w organizmie. Odgrywa wiodącą rolę w tworzeniu i mineralizacji tkanki kostnej, a także w utrzymaniu napięcia mięśniowego. 90% witaminy D powstaje w skórze z 7-dihydrocholesterolu pod wpływem promieni ultrafioletowych (endogenna witamina D), a tylko niewielka jej część pochodzi z pożywienia. Są bogate w żółtka jaj i tłuste ryby, a także wzbogacone pokarmy zawierające sztucznie wstrzykiwaną witaminę D (jogurt, mleko, sok pomarańczowy itp.).

Witamina D jest prowitaminą, nabiera zdolności do wywierania różnych efektów fizjologicznych tylko po pewnych przemianach biochemicznych zachodzących kolejno w wątrobie i nerkach. Produktami jego metabolizmu są 25-hydroksywitamina D (kalcyferol) i 1,25-dihydroksywitamina D (kalcytriol). Substancją czynną jest kalcytriol, tj. Witamina D.

Zarówno nadmiar, jak i brak witaminy D niekorzystnie wpływają na wiele układów i narządów. Najbardziej widocznym przykładem niedoboru witaminy D w niemowlęctwie jest krzywica, która jest obecnie rzadko obserwowana. Ostatnio coraz większą uwagę zwraca się na niedobór witaminy D u dorosłych, charakteryzujący się przebiegiem bezobjawowym lub niespecyficznym obrazem klinicznym dyskomfortu w dolnej części pleców, kości miednicy lub kończyn dolnych, rozległym bólem mięśni i osłabieniem. Subkliniczny niedobór witaminy D dotyka 50–66% ludzi na całym świecie, a liczba ta sięga 90% w grupie kobiet powyżej 70 lat. Otrzymano interesujące dane na temat roli niedoboru witaminy D w rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego. Tak więc jego niskie stężenie jest związane z wysokim ciśnieniem krwi, stężeniem glukozy w osoczu i wskaźnikiem masy ciała. Ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych w grupie pacjentów z nadciśnieniem tętniczym z poziomem 25-hydroksywitaminy D poniżej 15 ng / ml jest o 62% wyższe w porównaniu z pacjentami z prawidłową witaminą D. Niski poziom 25-hydroksywitaminy D u kobiet w ciąży wiąże się ze zwiększonym ryzykiem cukrzycy kobiety w ciąży, stan przedrzucawkowy, opóźnienie wzrostu wewnątrzmacicznego i bakteryjne zapalenie pochwy. Uważa się również, że niedobór witaminy D odgrywa rolę w patogenezie depresji i raka jelita grubego.

Aby ocenić równowagę witaminy D w organizmie, należy określić stężenie jej produktów przemiany materii. Znanych jest około 50 metabolitów tej witaminy, z których dwie mają wartość diagnostyczną. Najbardziej dokładnym wskaźnikiem poziomu witaminy D jest 25-hydroksycholekalcyferol. Wynika to z faktu, że 25 (OH) D charakteryzuje się raczej długim okresem półtrwania (około 3 tygodni) w porównaniu z witaminą D (około 24 godziny) i 1,25-dihydroksywitaminą D (4 godziny). Poziom 25 (OH) D odzwierciedla szybkość akumulacji zarówno endogennej, jak i egzogennej witaminy D. Ponadto synteza 25 (OH) D w wątrobie jest regulowana głównie przez substrat, to znaczy nieaktywną formę witaminy D, i jest mniej podatna na efekty humoralne. Dla porównania, poziom 1,25-dihydroksywitaminy D jest w znacznym stopniu zależny od hormonu przytarczyc, a zatem jest mniej wiarygodnym wskaźnikiem ilości witaminy D w organizmie. Tak więc, z niedoborem witaminy D, zawartość 1,25 (OH) 2D może być zwiększona, normalna lub zmniejszona. Należy zauważyć, że w praktyce, badając poziom witaminy D, często określa się oba wskaźniki.

Większość metabolitów witaminy D we krwi wiąże się z albuminą (10–20%) lub białkiem wiążącym witaminę D (80–90%). Kompleks witaminy D i białka transportującego jest zdolny do wiązania się ze specyficznymi receptorami i wchodzenia do komórki, gdzie uwolniona witamina D wykazuje właściwości aktywne. Tylko niewielka frakcja (0,02-0,05% 25-hydroksywitaminy D i 0,2-0,6% 1,25-dihydroksywitaminy D) metabolitów witaminy D jest we krwi w stanie wolnym. Stężenie niebiałkowych metabolitów witaminy D utrzymuje się na dość stabilnym poziomie nawet przy chorobie wątroby i zmniejszonej produkcji białka wiążącego witaminę D, a zatem nie jest dobrym wskaźnikiem dynamiki witaminy D w organizmie.

Należy zauważyć, że w rzeczywistości oba 25 (OH) D i 1,25 (OH) 2D są mieszaniną metabolitów witaminy D.₂ i D₃. W większości przypadków w praktyce klinicznej nie ma potrzeby oddzielnego oznaczania 25 (OH) D2 i 25 (OH) D3 (a także 1,25 (OH) 2D)₂ i 1,25 (OH) 2D₃). Badanie stężenia całkowitej 25 (OH) D i 1,25 (OH) 2D pozwala uzyskać wszystkie niezbędne informacje o stanie równowagi witaminy D. Oddzielne oznaczanie witamin D₂ i D₃ przeprowadzono w ocenie dynamiki 25-hydroksywitaminy D u pacjentów otrzymujących preparaty witaminy D.₂. Uważa się, że witamina D₂ mniej skutecznie zwiększa poziom 25-hydroksywitaminy D we krwi niż D₃. Wynika to z faktu, że 25-hydroksywitamina D₂ charakteryzuje się mniejszą interakcją z białkiem wiążącym witaminę D i dlatego jest szybciej usuwany z krwiobiegu.

Aby uzyskać najbardziej kompletne informacje o stanie pacjenta, analizę metabolitów witaminy D uzupełnia się oznaczeniem stężenia wapnia i fosforu, a także hormonu przytarczyc i kalcytoniny.

Do czego służą badania?

• Aby ocenić równowagę witaminy D w organizmie;
• do monitorowania leczenia pacjentów z preparatami witaminy D.

Kiedy planowane jest badanie?

• Z objawami niedoboru witaminy D u niemowląt - krzywica (hipotonia mięśniowa, osteomalacja klatki piersiowej, kończyn, kości czaszki, nadmierna osteogeneza, a także pocenie się i uporczywy czerwony dermografizm);
• z objawami niedoboru witaminy D u dorosłych (rozproszone bóle mięśni i osłabienie mięśni, ból kości miednicy, kręgosłupa lędźwiowego, kończyn dolnych);
• obserwując pacjentów otrzymujących suplementy witaminy D;
• z objawami zatrucia witaminą D (ból głowy, metaliczny smak, nudności, wymioty, ostre zapalenie trzustki).

Co oznaczają wyniki?

• 1,25 dihydroksycholekalcyferolu: 16 - 65 pg / ml.
• 25-hydroksycholekalcyferol: 14 - 60 ng / ml.

Przyczyny wzrostu 25-hydroksycholekalcyferolu:

Przyczyny zmniejszenia 25-hydroksycholekalcyferolu:

• niedobór witaminy D;
• stosowanie fenytoiny.

Przyczyny wzrostu 1,25-dihydroksycholekalcyferolu:

• hiperwitaminoza D;
• niedobór witaminy D;
• nadczynność przytarczyc;
• sarkoidoza;
• niektóre chłoniaki;
• krzywica oporna na witaminę D, typ 2;
• niedobór pokarmowy fosforu i wapnia.

Powody obniżenia 1,25-dihydroksycholekalcyferolu:

• przewlekła niewydolność nerek;
• krzywica oporna na witaminę D, typ 1;
• różne formy krzywicy hipofosfatemicznej;
• Zespół Fanconiego.

Co może wpłynąć na wynik?

• Czas, który upłynął od wystawienia na działanie światła słonecznego lub użycia leków lub żywności bogatej w witaminę D (dla 1,25-dihydroksycholekalcyferolu).

Ważne uwagi

• Wynik badania należy ocenić, biorąc pod uwagę dodatkowe dane kliniczne, laboratoryjne i instrumentalne.

Zalecane również

Kto tworzy badanie?

Pediatra, neurolog, lekarz ogólny.

Literatura

• Zerwekh JE. Biomarkery krwi o statusie witaminy D. Am J Clin Nutr. Kwiecień 2008; 87 (4): 1087S-91S.
• Aghajafari F, Nagulesapillai T, Ronksley PE, Tough SC, O'Beirne M, Rabi DM. Związek między wynikami surowicy matki a wynikami noworodków: przegląd systematyczny i metaanaliza badań obserwacyjnych. BMJ. 26 marca 2013; 346: f1169.
• Bordelon P, Ghetu MV, Langan RC. Rozpoznawanie i zarządzanie niedoborem witaminy D. Am Fam Lekarz. 15 października 2009; 80 (8): 841-6.
• Chernecky C.C. Badania laboratoryjne i procedury diagnostyczne. Chernecky, V.J. Berger; 5th ed. - Saunder Elsevier, 2008.

http://helix.ru/kb/item/06-240

1 25 oh 2d3

Regulacja metabolizmu wapnia i fosforu

Głównymi regulatorami metabolizmu wapnia i fosforu są PTH, witamina D i kalcytonina. Celami tych hormonów są tkanka kostna, nerki i jelito cienkie. Inne czynniki są również zaangażowane w regulację metabolizmu wapnia i fosforu: peptydy podobne do PTH, cytokiny (interleukiny-1, -2, -6; transformujące czynniki wzrostu alfa i beta; czynniki martwicy nowotworów alfa i beta), czynnik wzrostu płytek krwi, IGF-I, IGF-II, jak również białka wiążące IGF.

A. Synteza i struktura. PTH jest syntetyzowany w gruczołach przytarczyc w postaci jego prekursora - preproTG, zawierającego 115 aminokwasów. Podczas przetwarzania preproTG zamienia się w proPTH (90 aminokwasów), a następnie w dojrzały wydzielany PTH. Dojrzały PTH zawiera 84 aminokwasy (PTH_1-84 ). W wątrobie, nerkach, kościach i gruczołach przytarczyc PTH_1-84 metabolizowany do postaci fragmentów C-końcowych, N-końcowych i środkowych. PTH ma aktywność hormonalną._1-84 i N-końcowy fragment (zawierający co najmniej pierwsze 26 aminokwasów). Jest to ta część cząsteczki PTH, która jest odpowiedzialna za wiązanie z receptorami na komórkach docelowych. Rola fragmentu C-końcowego nie jest dokładnie ustalona. Przy określaniu zawartości PTH w surowicy należy wziąć pod uwagę następujące kwestie:

1. PTH_1-84 metabolizowany w komórkach docelowych i dlatego znika z surowicy szybciej niż fragment C-końcowy.

2. N-końcowy fragment PTH w wolnej postaci nie jest wykrywany w surowicy.

3. C-końcowy fragment jest filtrowany w kłębuszkach i jest niszczony w nabłonku kanalików proksymalnych, dlatego jego poziom w surowicy wzrasta w przypadku niewydolności nerek.

4. PTH_1-84 nie jest filtrowany w kłębuszkach nerkowych, więc jego definicja jest szczególnie informacyjna w przypadku niewydolności nerek.

Wcześniej przeciwciała do C-końcowego fragmentu PTH wykorzystano do określenia zawartości PTH w surowicy metodą RIA. Jednocześnie często uzyskiwano wyniki fałszywie dodatnie: wysoki poziom fragmentu PTH zamaskowanego niedoboru PTH_1-84. Ostatnio zastosowano podwójną metodę immunoradiometryczną, która pozwala dokładnie zmierzyć stężenie PTH_1-84 (patrz rozdz. 1, str. II.B.1.b).

B. Regulacja wydzielania. Szybkość wydzielania PTH zależy przede wszystkim od stężenia Ca 2+ (wolnego lub zjonizowanego wapnia) w surowicy. Na komórkach gruczołów przytarczycznych występują białka Ca2 + związane z białkami G. Nawet niewielki spadek stężenia wapnia szybko stymuluje wydzielanie PTH. Zmiany stężenia magnezu we krwi i zmiany w magazynach magnezu w tkankach wpływają również na wydzielanie: wzrost stężenia Mg 2+ hamuje wydzielanie PTH. Transkrypcja genu PTH i synteza preproTHL są kontrolowane przez 1,25 (OH)₂D₃.

B. Rola fizjologiczna. Główną funkcją PTH jest utrzymanie stężenia wapnia we krwi. PTH stymuluje resorpcję kości, a tym samym zwiększa przepływ wapnia do krwi. PTH zmniejsza wydalanie wapnia w nerkach i zwiększa wchłanianie wapnia w jelicie cienkim.

1. Wpływ PTH na tkankę kostną. PTH jest jednym z głównych regulatorów przebudowy kości. Receptory PTH są obecne na osteoblastach i osteocytach, ale nie na osteoklastach. Jednak wraz ze wzrostem poziomu PTH następuje aktywacja osteoklastów i wzrasta resorpcja kości. W tym wpływie PTH pośredniczą osteoblasty: pod wpływem PTH zaczynają intensywnie wydzielać IGF-I i cytokiny (na przykład interleukinę-1 i czynnik stymulujący kolonie granulocytów-makrofagów). Te substancje z kolei aktywują osteoklasty. Wzrost stężenia wapnia w surowicy obserwuje się już 30–60 minut po zwiększeniu wydzielania PTH. Przy stale podwyższonym poziomie PTH (z nadczynnością przytarczyc), resorpcja kości przeważa nad jej powstawaniem, co prowadzi do osteopenii. Uważa się, że zwiększona resorpcja tkanki kostnej w nadczynności przytarczyc jest spowodowana nie tylko przez wydzielanie czynników wzrostu i cytokin, ale także przez przyspieszoną proliferację komórek prekursorów osteoklastów (komórki te przenoszą receptory PTH). PTH stymuluje produkcję składników matrycy organicznej przez osteoblasty. Dlatego przy krótkotrwałym okresowym podawaniu PTH (przez kilka dni) przejawia się jego działanie anaboliczne: tworzenie tkanki kostnej dominuje nad resorpcją.

2. Wpływ PTH na nerki. PTH pobudza resorpcję wapnia w dystalnych kanalikach krętych, a tym samym zmniejsza wydalanie wapnia z moczem. PTH hamuje reabsorpcję kanalików fosforanowych i reguluje transport rurowy wodorowęglanu i magnezu. Ponadto PTH stymuluje syntezę 1,25 (OH)₂D₃ z 25 (OH) D₃ w proksymalnym zwężonym kanaliku. 1,25 (OH)₂D₃ zwiększa wchłanianie wapnia w jelicie cienkim.

3. Wpływ PTH na inne narządy. Receptory PTH znajdują się nie tylko w tkance kostnej i nerkach, ale także w wielu innych tkankach i narządach. Należy to wziąć pod uwagę przy ocenie skutków PTH.

Pod tą nazwą łączy się kilka substancji rozpuszczalnych w tłuszczach, w tym - 1,25 (OH)₂D₃, cholekalcyferol i ergokalcyferol. 1,25 (OH)₂D₃ (1,25-dihydroksywitamina D₃, kalcytriol) powstaje z cholekalcyferolu (witamina D₃) lub ergokalcyferol (witamina D₂). Cholekalcyferol jest syntetyzowany w ludzkim ciele i wchodzi do niego z pożywieniem, podczas gdy ergokalcyferol jest dostarczany tylko z pokarmem.

1. Prekursorem cholekalcyferolu jest previtamin D₃ - syntetyzowany w naskórku z prowitaminy D₃ (7-dehydrocholesterol) pod działaniem promieniowania ultrafioletowego. Previtamin D₃ zamienia się w cholekalcyferol przez termiczną izomeryzację (w temperaturze ciała). W naskórku cholekalcyferol wiąże się z białkiem wiążącym witaminę D i jako taki wchodzi do krwiobiegu i jest przenoszony do wątroby. Białko wiążące witaminę D transportuje inne pochodne cholekalcyferolu i ergokalcyferolu, w tym 1,25 (OH)₂D₃. Cholekalcyferol występuje w wielu produktach spożywczych. Jest szczególnie bogaty w olej rybi, wątrobę ssaków, ptaki i ryby, a także w żółtko jaja.

2. Ergokalcyferol powstaje w komórkach roślinnych z ergosterolu. Głównymi źródłami ergokalcyferolu są chleb i mleko. Ergokalcyferol, wchłaniany w jelicie, jest przenoszony do wątroby przez białko wiążące witaminę D.

3. Cholekalcyferol i ergokalcyferol występują w wielu preparatach witaminowych. Są również dodawane do produktów spożywczych, w szczególności do mleka i zbóż.

4. Do celów diagnostycznych zazwyczaj określa się całkowitą zawartość cholekalcyferolu i ergokalcyferolu oraz ich pochodnych w surowicy, ale stężenia każdej substancji można zmierzyć oddzielnie. Całkowite stężenie cholekalcyferolu i ergokalcyferolu w surowicy wynosi zwykle 1-2 ng / ml.

B. 25 (OH) D₃. W wątrobie cholekalcyferol i ergokalcyferol przekształca się w 25 (OH) D₃ (25-hydroksywitamina D₃, kalcydiol) przez 25-hydroksylację. 25 (OH) D₃ - Jest głównym krążącym metabolitem cholekalcyferolu i ergokalcyferolu. Dlatego stężenie 25 (OH) D₃ Możesz ocenić zawartość w ciele wszystkich form witaminy D. Normalne stężenie 25 (OH) D₃ w surowicy wynosi 15 - 60 ng / ml. Należy pamiętać, że poziom 25 (OH) D₃ maksymalnie latem i minimalnie zimą i wczesną wiosną. Aktywność hormonalna 25 (OH) D₃ 10-100 razy niższa niż aktywność 1,25 (OH)₂D₃.

V. 1,25 (OH)₂D₃. Powstały w wątrobie 25 (OH) D₃ w połączeniu z białkiem wiążącym witaminę D przenika do krwi i jest przenoszony do nerek. W komórkach proksymalnych skręconych kanalików 25 (OH) D₃ poddany 1- lub 24-hydroksylacji. Rezultatem jest hormonalnie aktywna forma witaminy D - 1,25 (OH)₂D₃ (kalcytriol) lub forma nieaktywna hormonalnie - 24,25 (OH)₂D₃ (24,25-dihydroksywitamina D₃). Obie reakcje są katalizowane przez mitochondrialny enzym 1-alfa-hydroksylazę.

1. Regulacja syntezy. Szybkość formowania 1,25 (OH)₂D₃ zależy od ilości i składu pokarmu oraz stężenia wapnia, fosforanu, PTH i ewentualnie innych hormonów w surowicy - kalcytoniny, estrogenu, hormonu wzrostu, insuliny. PTH bezpośrednio stymuluje syntezę 1,25 (OH)₂D₃, aktywacja 1-alfa-hydroksylazy. Synteza 1,25 (OH)₂D₃ wzrasta wraz ze spadkiem wewnątrz- i zewnątrzkomórkowych stężeń wapnia i fosforu. Zmiany stężenia wapnia i fosforu wpływają na syntezę 1,25 (OH)₂D₃ pośrednio, poprzez PTH: z hipokalcemią i hipofosfatemią, wydzielanie PTH jest wzmocnione, z hiperkalcemią i hiperfosfatemią - jest tłumione.

2. Rola fizjologiczna. Jak PTH, 1,25 (OH)₂D₃ reguluje przebudowę kości. 1,25 (OH)₂D₃ - Jest głównym stymulatorem wchłaniania wapnia w jelicie. Ze względu na działanie 1,25 (OH)₂D₃ Stężenie Ca 2+ w płynie pozakomórkowym jest utrzymywane na poziomie wymaganym do mineralizacji organicznej macierzy kostnej. Z deficytem 1,25 (OH)₂D₃ powstawanie amorficznych kryształów fosforanu wapnia i hydroksyapatytu w matrycy organicznej jest zakłócane, co prowadzi do krzywicy lub osteomalacji. Niedawno odkryto, że 1,25 (OH)₂D₃ zwiększa resorpcję kości. W doświadczeniach na hodowlach komórkowych przytarczyc wykazano, że 1,25 (OH)₂D₃ hamuje wydzielanie PTH.

3. Rola 24,25 (OH)₂D₃ wreszcie nie wyjaśniono. Uważa się, że tworzenie 24,25 (OH)₂D₃ - jest to główny sposób katabolizmu i wydalania pochodnych witaminy D, od 24,25 (OH)₂D₃ zamienia się w rozpuszczalny w wodzie kwas kalcytronowy. Jest również prawdopodobne, że z naruszeniem syntezy 1,25 (OH)₂D₃ (tj. z naruszeniem 1-hydroksylacji) istnieje „przełącznik” metabolizmu 25 (OH) D₃ : zmienia się głównie w 24,25 (OH)₂D₃, nie 1.25 (OH)₂D₃. Ponadto pokazano, że 24,25 (OH)₂D₃ zaangażowany w przebudowę kości.

G. Receptory 1,25 (OH)₂D₃, 25 (OH) D₃ i 24,25 (OH)₂D₃ nie tylko w jelicie cienkim i kościach, ale także w nerkach, trzustce, mięśniach szkieletowych, naczyniowych mięśniach gładkich, komórkach szpiku kostnego, limfocytach. Najwyraźniej rola metabolitów witaminy D nie ogranicza się do regulacji poziomów wapnia w płynie pozakomórkowym.

A. Synteza i wydzielanie. Peptyd ten, składający się z 32 aminokwasów, jest syntetyzowany w parafolikularnych komórkach C tarczycy. Wydzielanie kalcytoniny zwiększa się wraz ze wzrostem stężenia wapnia we krwi i jest regulowane przez hormony żołądkowo-jelitowe, w szczególności gastrynę.

1. Kalcytonina jest antagonistą PTH. Kalcytonina hamuje resorpcję kości, zmniejszając aktywność osteoklastów. Ponadto kalcytonina stymuluje osteoblasty, przyczyniając się do powstawania tkanki kostnej.

2. Kalcytonina hamuje wchłanianie zwrotne wapnia w kanalikach nerkowych, a tym samym zwiększa jego wydalanie.

3. Kalcytonina hamuje wchłanianie wapnia w jelicie cienkim. Ta właściwość kalcytoniny jest stosowana w leczeniu ciężkiej hiperkalcemii i kryzysów hiperkalcemicznych.

4. Szybkość wydzielania kalcytoniny u kobiet w dużym stopniu zależy od poziomu estrogenu. Gdy estrogen jest niedobór z powodu menopauzy lub choroby jajników, wydzielanie kalcytoniny jest zmniejszone, co przyczynia się do przyspieszonej resorpcji kości i prowadzi do osteoporozy.

B. Wartość diagnostyczna. Poziom kalcytoniny wzrasta dramatycznie w raku rdzeniastym tarczycy. Aby ocenić tempo wzrostu guza i przerzutów, określa się poziomy kalcytoniny bazowanej i pentagastryny oraz stymulowane wapniem. Poziom kalcytoniny wzrasta wraz z rakiem płuc, okrężnicy, piersi, trzustki i żołądka. Niewydolności nerek lub krwawienia z przewodu pokarmowego mogą również towarzyszyć zwiększone stężenia kalcytoniny.

IV. Peptydy podobne do PTH

A. Struktura. Peptydy te, w przeciwieństwie do PTH, zawierają co najmniej 130 aminokwasów. Różne peptydy podobne do PTH powstają przez alternatywne splicing. Ich N-końcowe fragmenty (pierwsze 30 aminokwasów) są identyczne z N-końcowym fragmentem PTH. Gen kodujący peptydy podobne do PTH znajduje się na 12. chromosomie, podczas gdy gen PTH znajduje się na 11. chromosomie. Uważa się, że geny te mają wspólne pochodzenie. Podobieństwo aktywności hormonalnej PTH i peptydów podobnych do PTH wyjaśnia tożsamość ich N-końcowych fragmentów. Różnice w peptydach PTH i podobnych do PTH wynikają najwyraźniej z wielkości fragmentów C-końcowych: w peptydach podobnych do PTH są one znacznie większe niż w przypadku PTH. Nie znaleziono specyficznego receptora PTH dla peptydów α-podobnych; wiążą się z receptorami PTH.

1. Rola peptydów podobnych do PTH w metabolizmie minerałów nie jest w pełni poznana. Ponieważ peptydy podobne do PTH znajdują się w dużych ilościach w mleku matki, uważa się, że biorą one udział w metabolizmie wapnia i fosforu w gruczołach sutkowych.

2. Peptydy podobne do PTH regulują metabolizm mineralny w łożysku i płodzie. Ostatnio wykazano, że poziom peptydów podobnych do PTH w surowicy jest znacząco podwyższony w zespole Williamsa (idiopatyczna hiperkalcemia noworodka). Uważa się, że peptydy podobne do PTH biorą udział w patogenezie tego zespołu.

3. Peptydy podobne do PTH znajdują się w wielu tkankach. Wysokie stężenie peptydów podobnych do PTH w różnych komórkach mięśni gładkich wskazuje na ich udział w regulacji skurczu mięśni.

4. Peptydy podobne do PTH są wykrywane w surowicy u 60-80% pacjentów z paranowotworową hiperkalcemią (patrz Rozdział 24, pozycja IX.G).

A. Przyczyny hiperkalcemii są zróżnicowane (patrz Tabela 24.1), ale starannie zebrana historia i kilka prostych testów laboratoryjnych może znacznie zmniejszyć listę możliwych przyczyn. Najczęściej hiperkalcemia jest spowodowana nadczynnością przytarczyc, nowotworami złośliwymi, ziarniniakowatością i lekami. Uzasadnione jest klasyfikowanie przyczyn hiperkalcemii zgodnie z mechanizmami jej patogenezy:

1. Zwiększone wymywanie wapnia z tkanki kostnej.

2. Zwiększona absorpcja wapnia w jelicie.

3. Zmniejszone wydalanie wapnia w nerkach.

4. Zmniejszone wchłanianie wapnia przez tkankę kostną.

5. Połączenie wymienionych powodów.

W niektórych przypadkach nie można ustalić przyczyny hiperkalcemii.

B. Objawy kliniczne hiperkalcemii zależą od jej przyczyny, ciężkości, czasu trwania i szybkości rozwoju, a także od wieku pacjenta i powiązanych chorób. Młodzi ludzie łatwo tolerują znaczną hiperkalcemię, jeśli rozwijają się stopniowo i bardzo trudno tolerować łagodną lub umiarkowaną hiperkalcemię, jeśli wystąpi ona ostro. Osoby starsze są wrażliwe nawet na łagodną hiperkalcemię. Obraz kliniczny hiperkalcemii zależy od uszkodzeń ośrodkowego układu nerwowego, układu sercowo-naczyniowego, nerek i przewodu pokarmowego.

1. OUN: osłabienie, brak apetytu, nudności, wymioty; naruszenia ogólnego stanu letargu, depresji i otępienia na otępienie i śpiączkę. Funkcje poznawcze mogą być upośledzone, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. Gdy poziom całkowitego wapnia w surowicy> 3,5-3,75 mmol / l, często obserwuje się podniecenie, do i włącznie z psychozą.

2. Układ sercowo-naczyniowy: nadciśnienie tętnicze, zaburzenia rytmu serca, skrócenie odstępu QT, nadwrażliwość na glikozydy nasercowe. Wraz ze spadkiem BCC może rozwinąć się niedociśnienie.

3. Nerki: zmniejszenie GFR i zdolności koncentracji, wielomocz, pragnienie, nefrokalcynoza i kamica moczowa. W zależności od przyczyny hiperkalcemii, wydalanie wapnia może wahać się od niskiego do znacznie podwyższonego.

4. Przewód pokarmowy: wrzód trawienny, refluks żołądkowo-przełykowy, ostre zapalenie trzustki, zaparcia.

Vi. Pierwotna nadczynność przytarczyc. Jest to najczęstsza przyczyna hiperkalcemii. Częstość pierwotnej nadczynności przytarczyc wynosi 0,05-0,1%; u kobiet występuje 4 razy częściej niż u mężczyzn. Szczytowa częstość wynosi 60-70 lat.

1. Gruczolaki przytarczyc, pojedyncze lub wielokrotne, występują u 80-85% pacjentów.

2. Hiperplazja przytarczyc występuje u 15-20% pacjentów.

3. Rak przytarczyc występuje w mniej niż 1% przypadków.

Nadczynność przytarczyc spowodowana rozrostem lub nowotworami przytarczyc może być sporadyczna i rodzinna (z dziedziczeniem autosomalnym dominującym). Dziedziczna pierwotna nadczynność przytarczyc jest jednym ze składników zespołu MEN. Występuje u 90% pacjentów z IH typu I iu 50% pacjentów z IIA typu I (patrz rozdział 45, sekcja II). W obu przypadkach nadczynność przytarczyc jest zwykle spowodowana rozrostem wszystkich gruczołów przytarczycznych, rzadko - gruczolaków. Nadczynność przytarczyc jest zwykle pierwszą manifestacją IH typu I.

B. Patogeneza. W pierwotnej nadczynności przytarczyc mechanizm hamowania wydzielania PTH w odpowiedzi na hiperkalcemię jest osłabiony. Próg wrażliwości komórek rozrostowych lub nowotworowych na wapń jest znacznie zwiększony w porównaniu z normą lub jest całkowicie nieobecny. W rezultacie komórki te wydzielają nadmierne ilości PTH. Nadmiar PTH przyspiesza resorpcję kości i zwiększa wypłukiwanie wapnia z kości, co prowadzi do hiperkalcemii. Pod wpływem nadmiaru PTH zmniejsza się próg reabsorpcji fosforanów w nerkach; w rezultacie występują fosfaturia i hipofosfatemia. Reabsorpcja kanalikowa wapnia jest zwiększona, ale ten efekt PTH jest wyrównany przez zwiększoną filtrację kłębuszkową wapnia z powodu hiperkalcemii, dlatego wydalanie wapnia w moczu wzrasta. Nadmiar PTH i hipofosfatemii stymulują syntezę 1,25 (OH)₂D₃ w kanalikach nerkowych. Pod wpływem 1,25 (OH)₂D₃ zwiększa wchłanianie wapnia w jelitach, co dodatkowo zwiększa hiperkalcemię. Hiperkalciurię i zwiększone wchłanianie wapnia w jelicie obserwuje się odpowiednio u 40 i 60% pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc.

2. W około 50% przypadków choroba jest bezobjawowa i tylko przypadkowo wykryta hiperkalcemia pozwala podejrzewać nadczynność przytarczyc. Podczas badania u większości pacjentów z hiperkalcemią wykrywa się objawy kliniczne pierwotnej nadczynności przytarczyc. U młodych pacjentów obraz kliniczny zwykle nie jest zgodny z nasileniem hiperkalcemii.

3. Ciężkie zmiany kostne (fibrocystic osteitis, zastąpienie tkanki krwiotwórczej szpiku kostnego tkanką łączną) 20–40 lat temu stwierdzono u 10–25% pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc i uznano je za patognomoniczny objaw tej choroby. Ostatnio zmiany te są znacznie rzadsze, zwykle u pacjentów z niewydolnością nerek.

4. Biopsja tkanki kostnej jest wskazana w celu potwierdzenia diagnozy. Większość pacjentów, niezależnie od ciężkości choroby, ma charakterystyczne histologiczne objawy pierwotnej nadczynności przytarczyc: przerzedzenie zwartej substancji kości kanalikowych, torbieli i tzw. Brązowych guzów (ogniska zastępowania tkanki kostnej tkanką włóknistą z dużą liczbą osteoklastów i makrofagów obciążonych hemosyderyną). Około jedna trzecia pacjentów ma osteopenię.

5. Gdy densytometria kości wykazała znaczne zmniejszenie gęstości kości.

6. W przypadku pierwotnej nadczynności przytarczyc zwiększa się ryzyko złamań kości przedramienia, kości udowej i kręgosłupa.

7. Zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej i poziomy osteokalcyny w surowicy wskazują na przyspieszoną restrukturyzację i upośledzony metabolizm tkanki kostnej.

8. Kamica moczowa z powstawaniem kamieni wapniowych lub nefrokalcynozy występuje u 40-50% pacjentów z objawami klinicznymi pierwotnej nadczynności przytarczyc. Jednocześnie mniej niż 5% pacjentów z wapniowymi kamieniami nerkowymi cierpi na pierwotną nadczynność przytarczyc. Kamica moczowa często dotyka młodych pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc; szczytowa częstość występuje w ciągu 20-40 lat. Załóżmy, że wynika to z wyższego poziomu 1,25 (OH)₂D₃ w młodym wieku. Rzeczywiście, u młodych pacjentów istnieje wyraźny związek między stopniem hiperkalciurii, poziom 1,25 (OH)₂D₃ i powstawanie kamieni nerkowych.

9. Nadciśnienie tętnicze obserwuje się u 30-50% pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc. Wiadomo, że ostrej hiperkalcemii towarzyszy wzrost ciśnienia krwi u zdrowych ludzi. Mechanizmy rozwoju nadciśnienia tętniczego w pierwotnej nadczynności przytarczyc nie zostały wyjaśnione.

1. Hiperkalcemia występuje u większości pacjentów. Jeśli, gdy podejrzewa się nadczynność przytarczyc, poziom wapnia całkowitego tylko nieznacznie przekracza normę lub wzrasta sporadycznie, należy określić stężenie wolnego wapnia. U niektórych pacjentów z podwyższonym poziomem PTH stężenie wolnego wapnia w surowicy jest prawidłowe. Stan ten nazywany jest normokalcemiczną nadczynnością przytarczyc. Przyczyny normokalcemicznej nadczynności przytarczyc:

a Niewydolność nerek (zaburzenia wchłaniania zwrotnego wapnia w kanalikach).

b. Zakłócenie wchłaniania wapnia w jelicie.

w Awitaminoza D. Znak awitaminozy D - osteomalacja. W celu odróżnienia nadczynności przytarczyc od awitaminozy D od izolowanej awitaminozy D przeprowadza się terapię testową z witaminą D. Na tle terapii zastępczej witaminą D hiperkalcemia występuje u pacjentów z nadczynnością przytarczyc, a u pacjentów z niedoborem izolowanej witaminy D przywraca się normalną kalcemię.

Przemijająca norcalcemia może wystąpić we wczesnych stadiach rozwoju pierwotnej nadczynności przytarczyc.

Aby potwierdzić rozpoznanie nadczynności przytarczyc u pacjentów z nawracającą kamicą moczową i normokalcemią na czczo, można spróbować zidentyfikować hiperkalcemię po posiłku na tle podwyższonego poziomu PTH. Możesz także przeprowadzić prowokacyjny test z diuretykami tiazydowymi. Są przepisywane na 1-2 tygodnie. U pacjentów bez nadczynności przytarczyc poziom wapnia zwiększa się umiarkowanie (do górnej granicy normy). Ponieważ regulacja metabolizmu wapnia u tych pacjentów nie jest upośledzona, poziom wapnia powraca do wartości wyjściowych już w momencie przyjmowania leków (zwykle do końca pierwszego tygodnia). U pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc poziom wapnia znacznie wzrasta i normalizuje się zaledwie kilka dni po odstawieniu leków.

2. Poziom PTH w surowicy określa się metodą RIA z przeciwciałami przeciwko środkowemu fragmentowi hormonu (aminokwasy 43-68). Metoda immunoradiometryczna wykorzystująca dwa przeciwciała (na N- i C-końcowe fragmenty PTH) jest bardziej dokładna. Ta metoda pozwala zmierzyć stężenie PTH_1-84. Ostatnio, aby określić stężenie PTH_1-84 Stosuje się również metodę ELISA i metodę immunochemiczną. Jednocześnie z poziomem PTH_1-84 zmierzyć poziom całkowitego lub wolnego wapnia. W większości przypadków badania te są wystarczające do ustalenia diagnozy.

3. Pomiar poziomu całkowitego lub nefrogennego cAMP w moczu pozwala ocenić wpływ PTH na nerki. Ostatnio badania te są rzadko stosowane w diagnostyce pierwotnej nadczynności przytarczyc, ponieważ dostępne są czułe metody oznaczania PTH._1-84. Jednak ocena wydalania cAMP jest przydatna do ustalenia przyczyn innych zaburzeń metabolizmu minerałów.

4. Wapno w moczu może być normalne lub podwyższone. Wydalanie wapnia zależy od jego spożycia, wchłaniania jelitowego, stężenia w surowicy, filtracji w kłębuszkach oraz wpływu PTH na reabsorpcję wapnia w kanalikach. Tak więc hiperkalcemii w pierwotnej nadczynności przytarczyc nie zawsze towarzyszy wzrost stężenia wapnia w moczu. Zwiększone wydalanie wapnia jest charakterystyczne dla hiperkalcemii innego pochodzenia, dlatego jego normalne wydalanie na tle hiperkalcemii potwierdza rozpoznanie pierwotnej nadczynności przytarczyc o wiele bardziej przekonująco niż izolowane zwiększenie wydalania wapnia. W pierwotnej nadczynności przytarczyc wydalanie wapnia koreluje ze wzrostem poziomu 1,25 (OH)₂D₃.

5. Hipofosfatemia występuje u około połowy pacjentów; jest to spowodowane spadkiem progu reabsorpcji fosforanów w kanalikach. Zmniejsza się również maksymalny zwrotny zwrotny poziom fosforanów w kanale / GFR.

6. Zwiększenie stosunku chlorek / fosforan w surowicy (normalny 201 Tl i 99 m Tc. Metoda opiera się na fakcie, że technet jest wychwytywany tylko przez tarczycę, a tal jest wychwytywany zarówno przez tarczycę, jak i gruczoły przytarczyczne. Dzięki czułości metoda ta jest podobna do ultradźwięków.

3. Flebografia (selektywne cewnikowanie niesparowanego splotu tarczycy) z określeniem stężenia PTH_1-84 pozwala zidentyfikować rozrost lub gruczolak przytarczyc w 80-95% przypadków. Jest to trudna technicznie i niebezpieczna interwencja, dlatego jest stosowana tylko w przypadkach, w których lokalizacji gruczolaka nie można określić za pomocą nieinwazyjnych metod badawczych.

1. Informacje ogólne. Jeśli pierwotna nadczynność przytarczyc objawia się objawami hiperkalcemii, jedynym leczeniem jest zabieg chirurgiczny. Jeśli nadczynność przytarczyc jest bezobjawowa, należy wybrać zabieg chirurgiczny i leczniczy. Główne wady leczenia lekami: niezdolność do przewidzenia przebiegu choroby, niezdolność do zapobiegania postępującej utracie masy kostnej, zwiększone ryzyko złamań. Podczas spotkania na temat nadczynności przytarczyc, które odbyło się w 1991 r. W Narodowym Instytucie Zdrowia USA, przyjęto następujące zalecenia:

a Jeśli nie ma przeciwwskazań, preferowanym leczeniem pierwotnej nadczynności przytarczyc jest zawsze operacja. Jest on pokazywany głównie dla pacjentów w wieku poniżej 50 lat.

b. Leczenie farmakologiczne może być przepisywane pacjentom w wieku powyżej 50 lat z umiarkowaną hiperkalcemią, prawidłową lub nieznacznie zmniejszoną masą kostną oraz prawidłową lub nieznacznie upośledzoną czynnością nerek.

1) Kliniczne objawy hiperkalcemii.

2) Stężenie wapnia całkowitego w surowicy wynosi 0,25–0,4 mmol / l powyżej normy ustalonej w tym laboratorium dla tej grupy wiekowej.

3) Hiperkalcemiczne kryzysy w historii (na przykład na tle odwodnienia lub powiązanych chorób).

4) Zmniejszenie GFR o ponad 30% w porównaniu z normą ustanowioną w tym laboratorium dla tej grupy wiekowej.

5) Kamica moczowa, potwierdzona radiograficznie.

6) Zmniejszenie masy kostnej o więcej niż 2 standardowe odchylenia od normy wieku.

7) Codzienne wydalanie wapnia> 10 mmol.

8) Wiek 3 mmol / l, odwodnienie. Leczenie fosforanami często zwiększa poziom PTH i może prowadzić do powstawania kamieni nerkowych z fosforanu wapnia.

b. Estrogeny w połączeniu z progestagenami lub bez nich eliminują hiperkalcemię u kobiet z pierwotną nadczynnością przytarczyc u kobiet po menopauzie.

w Difosfoniany hamują resorpcję kości (patrz także rozdz. 24, str. XVI.B. 1.b). W leczeniu hiperkalcemii w pierwotnej nadczynności przytarczyc najczęściej stosuje się pamidronian sodu. Pojedyncze dożylne podanie 60–90 mg leku pomaga w normalizacji poziomu wapnia przez okres do kilku tygodni u 80–100% pacjentów.

VII. Hiperkalcemia spowodowana wadami receptorów Ca 2+

A. Rodzinna łagodna hiperkalcemia (heterozygotyczna hipokalcemia hipokalcemia)

1. Etiologia i patogeneza. Jest to rzadka choroba z dziedziczeniem autosomalnym dominującym, spowodowana defektami receptorów Ca 2+ na paratyrocytach i komórkach kanalików nerkowych. Powodem jest dezaktywacja mutacji genu receptora. Mutacje są dominujące-negatywne, tj. Zmutowany gen tłumi ekspresję normalnego genu. Receptory zmutowane wiążą Ca 2+ gorzej niż normalne receptory. Dlatego komórki - nosiciele zmutowanych receptorów - reagują na ich sygnał tak, jakby stężenie wapnia w surowicy było obniżone. W rezultacie, nadmierne ilości PTH są wydzielane w gruczołach przytarczyc, a reabsorpcja wapnia jest zwiększona w nerkach. Gruczoły przytarczyczne zwykle nie ulegają zmianie; czasami występuje rozrost głównych parathrocytów.

2. Obraz kliniczny. Choroba jest zwykle bezobjawowa, ale hiperkalcemia jest czasami wykrywana w pierwszych dniach życia. Nie ma klinicznych objawów pierwotnej nadczynności przytarczyc, nie ma innych zaburzeń endokrynologicznych. Zapalenie trzustki występuje u niektórych nastolatków i dorosłych pacjentów, a także u ich krewnych. W takich sytuacjach należy podejrzewać rodzinną łagodną hiperkalcemię:

a Przypadkowo odkryta hiperkalcemia u niemowlęcia.

b. Dla krewnych hiperkalcemia w połączeniu z hipokalciurią.

w Nieudane leczenie chirurgiczne nadczynności przytarczyc u krewnych.

b. Codzienne wydalanie wapnia wynosi 99%, a u pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc 2+. Takie badania są prowadzone tylko w specjalistycznych laboratoriach.

5. Leczenie. Ponieważ przyczyną choroby są wady receptora Ca 2+, a nie rozrost lub gruczolak przytarczyc, leczenie chirurgiczne jest bez znaczenia. Paratyroektomia jest wskazana tylko u pacjentów z ciężkim nawracającym zapaleniem trzustki. W takich przypadkach po zabiegu przepisano witaminę D i preparaty wapnia, aby zapobiec hipokalcemii. Jeśli bezobjawowa hiperkalcemia nie jest wymagana i leczenie farmakologiczne. Obecnie opracowywane są leki, które mogą aktywować receptory Ca 2+ („kalcymimetyki”).

B. Ciężka nadczynność przytarczyc u noworodków (homozygotyczna hipokalcemia hipokalcemia). Ta choroba jest rzadką, ciężką, zagrażającą życiu hiperkalcemią i wymaga pilnego leczenia. Autosomalne dziedziczenie recesywne. Choroba najczęściej występuje u dzieci pacjentów z łagodną hiperkalcemią w rodzinie; ryzyko jest szczególnie wysokie w przypadku bliskiego małżeństwa. Obraz kliniczny: objawy ciężkiej hiperkalcemii, nieprawidłowości szkieletowe, opóźnienie rozwoju, opóźnienie umysłowe. Objawy biochemiczne: znaczące zmniejszenie wydalania wapnia, ciężka hiperkalcemia, znaczny wzrost poziomu PTH. Z reguły występuje hiperplazja głównych parathyrocytów. Badania molekularne wykazały, że w większości przypadków choroba ta jest homozygotyczną postacią rodzinnej łagodnej hiperkalcemii. Opisano również przypadki spororyczne z powodu dużych inaktywujących mutacji genu receptora Ca 2+. Leczenie chirurgiczne (paratyroektomia z autotransplantacją fragmentów tkanki przytarczyc do mięśni przedramienia) pozwala wyeliminować hiperkalcemię i normalizować wzrost i rozwój. Po paratyroektomii przepisuje się witaminę D i suplementy wapnia.

VIII. Metafizyczna chondrodysplazja, typ Jansena. Jest to rzadka dziedziczna choroba spowodowana mutacjami w genie receptora PTH, aktywującym te receptory. Stała aktywacja receptorów prowadzi do zwiększonej resorpcji kości, zatrzymywania wapnia w nerkach i tłumienia wydzielania PTH. Choroba objawia się u niemowląt. Główne objawy to niski wzrost, skrzywienie kończyn, upośledzony rozwój kości kanalikowych, dysplazja przysadki, strefy osteolizy w trzonie i przysadce, umiarkowana lub ciężka hiperkalcemia, hipofosfatemia. PTH w surowicy nie jest wykrywany. Leczenie - leki; ma na celu wyeliminowanie hiperkalcemii. Bez leczenia większość pacjentów nie ma 15 lat.

A. Informacje ogólne. Nowotwory złośliwe są najczęstszą przyczyną hiperkalcemii u pacjentów hospitalizowanych. Uważa się, że 10-15% nowotworów złośliwych towarzyszy hiperkalcemia. Patogeneza i objawy kliniczne hiperkalcemii paranowotworowej zależą przede wszystkim od rodzaju guza. Najczęściej hiperkalcemię obserwuje się w raku płaskonabłonkowym płuc, nerki i pęcherza, w raku piersi, szpiczaku, chłoniakach i białaczce. Rzadziej występuje w raku okrężnicy i prostacie.

a Guz zlokalizowany poza kościami wydziela substancje krążące we krwi. Substancje te stymulują wypłukiwanie wapnia z kości i reabsorpcję wapnia w nerkach. W tym przypadku hiperkalcemia ma pochodzenie humoralne.

b. Pierwotne guzy kostne i przerzuty do kości mogą wydzielać miejscowo czynne czynniki, które stymulują resorpcję kości. W tym przypadku hiperkalcemia ma pochodzenie osteolityczne.

a Współistniejąca pierwotna nadczynność przytarczyc.

b. Leki (estrogeny lub antyestrogeny, diuretyki tiazydowe, lit).

w Odwodnienie lub bezruch pacjenta.

B. Obraz kliniczny. Przy umiarkowanej hiperkalcemii (całkowity poziom wapnia ≥ 2,6 mmol / l) występują następujące objawy: zmęczenie, osłabienie, splątanie, utrata apetytu, pragnienie, ból kości, wielomocz, zaparcia, nudności, wymioty. W ciężkiej hiperkalcemii (całkowity poziom wapnia> 3,5 mmol / l) obserwuje się senność, dezorientację, otępienie i śpiączkę. Paranowotworowa hiperkalcemia jest niekorzystnym objawem prognostycznym, ponieważ zwykle objawia się w późnych stadiach rozwoju nowotworu. U 10–20% pacjentów z umiarkowaną lub ciężką hiperkalcemią występuje 1-3 miesiące przed śmiercią. Niedawno pojawiła się możliwość wczesnego wykrycia paranowotworowej hiperkalcemii, a teraz uważa się ją za oznakę ukrytych nowotworów złośliwych.

1. Humoralna hiperkalcemia paranowotworowa. Stanowi 70-80% wszystkich przypadków paranowotworowej hiperkalcemii.

a Peptydy podobne do PTH są wydzielane przez wiele nowotworów złośliwych, najczęściej raka płaskonabłonkowego. Ostatnio wykazano, że komórki raka sutka i białaczka limfocytów T wywołane przez ludzki wirus białaczki typu 1 z limfocytami T również wydzielają peptydy podobne do PTH. W większości przypadków to właśnie te peptydy powodują hiperkalcemię. N-końcowe fragmenty peptydów podobnych do PTH są homologiczne z N-końcowym fragmentem PTH, zatem peptydy podobne do PTH są podobne w aktywności hormonalnej do PTH (patrz rozdział 24, pozycja IV). Nie znaleziono specyficznych receptorów PTH dla peptydów β-podobnych; wiążą się z receptorami PTH. Obecnie dostępne są zestawy diagnostyczne (ELISA i RIA) do oznaczania peptydów podobnych do PTH w surowicy. Główne biochemiczne objawy hiperkalcemii wywołane przez peptydy podobne do PTH (patrz Tabela 24.3):

1) Poziom peptydów podobnych do PTH w surowicy jest zwiększony.

2) Poziom PTH_1-84 niskie stężenie w surowicy lub PTH_1-84 nie określono.

3) Stężenie fosforanów w surowicy zmniejsza się ze względu na spadek progu reabsorpcji kanalików. Zmniejsza się również maksymalny zwrotny zwrotny poziom fosforanów w kanale / GFR.

4) Poziom nefrogennego cAMP w moczu wzrasta.

5) Wydalanie wapnia jest normalne lub nieznacznie zwiększone.

6) Poziom 25 (OH) D₃ w obniżonej surowicy.

b. Ektopowe wydzielanie PTH. Guzy inne niż przytarczyc, które wydzielają PTH są rzadkie. Po usunięciu takich guzów poziom PTH w surowicy jest znormalizowany, hiperkalcemia zanika. Aby potwierdzić diagnozę za pomocą następujących technik:

1) Określ PTH_1-84 w ekstraktach tkanki nowotworowej.

2) Określ gradient stężenia PTH_1-84 we krwi płynącej do guza i wypływającej z niego.

3) Wykrywanie mRNA PTH w komórkach nowotworowych.

4) Hoduj komórki nowotworowe in vitro i oznacz PTH_1-84 w płynie hodowlanym.

w 1,25 (OH)₂D₃ wydzielane przez chłoniaki z komórek B i niektóre inne nowotwory. Zwiększa resorpcję kości i wchłanianie wapnia w jelitach.

Prostaglandyny z grupy E stymulują resorpcję kości. Te prostaglandyny są wydzielane przez niektóre łuskowate lub słabo zróżnicowane guzy, takie jak rak piersi. Leczenie inhibitorami syntetazy prostaglandyn - aspiryną lub indometacyną - zmniejsza poziom prostaglandyn E w moczu i zmniejsza nasilenie hiperkalcemii.

2. Osteolityczna hiperkalcemia paraneoplastyczna jest spowodowana pierwotnymi nowotworami złośliwymi tkanki kostnej lub szpiku kostnego lub przerzutami. Komórki nowotworowe mogą bezpośrednio niszczyć kość, ale częściej wydzielają czynniki aktywujące osteoklasty. Osteolityczna hiperkalcemia paraneoplastyczna jest zwykle obserwowana w przerzutach raka piersi, chłoniakach, białaczkach i szpiczaku.

a W szpiczaku i chłoniakach komórki nowotworowe wydzielają szereg cytokin: interleukiny-1 alfa i -1 beta, czynniki martwicy nowotworów alfa i beta, transformujące czynniki wzrostu alfa i beta. Wszystkie te cytokiny, zwłaszcza interleukina-1beta i czynnik martwicy nowotworów beta, aktywują osteoklasty, a tym samym zwiększają resorpcję kości.

b. Przerzuty raka piersi wydzielają prostaglandyny z grupy E.

w Cytokiny wydzielane przez komórki nowotworowe stymulują wydzielanie czynników wzrostu przez normalne komórki tkanki kostnej. Niektóre z tych czynników aktywują osteoklasty i prowadzą do dalszego zwiększenia resorpcji kości.

D. Leczenie. Przy umiarkowanej hiperkalcemii (poziom całkowitego wapnia w surowicy wynosi 2,6-3,5 mmol / l), płyn jest podawany we wlewie. Aby zapobiec przeciążeniu objętości, przepisz furosemid. W / we wprowadzeniu pamidronata sodu lub innych difosfonianów hamuje resorpcję kości. Skojarzone leczenie difosfonianami i diuretykami umożliwia normalizację poziomu wapnia u 80% pacjentów w ciągu tygodnia. W osteolitycznej paranowotworowej hiperkalcemii stosuje się kortykosteroidy w celu zahamowania wydzielania cytokin. W ciężkiej hiperkalcemii przepisuje się kalcytoninę w dawce 4-8 j./kg mc./dobę domięśniowo lub podskórnie. Jeśli kalcytonina nie jest skuteczna, przepisywana jest plycamycyna lub azotan galu.

E. Leczenie raka piersi estrogenami lub antyestrogenami (tamoksyfen) czasami powoduje hiperkalcemię i uderzenia gorąca. Mechanizm ich występowania jest niejasny.

X. Ziarniniakowatość (patrz tab. 24.4). Hiperkalciurię, często w połączeniu z hiperkalcemią, obserwuje się u pacjentów z aktywną sarkoidozą płuc.

A. Etiologia. Przyczyna hiperkalcemii w sarkoidozie płuc - synteza ektopowa i wydzielanie 1,25 (OH)₂D₃. Jest syntetyzowany głównie przez makrofagi pęcherzykowe, które są częścią ziarniniaków sarkoidalnych. Ponadto, regulacja metabolizmu 1,25 (OH) jest naruszona w sarkoidozie.₂D₃ : jego synteza nie jest tłumiona wraz ze wzrostem poziomu wapnia i jest niezależna od PTH. W sarkoidozie hiperkalcemia rozwija się łatwo w odpowiedzi na przyjmowanie witaminy D z pożywienia lub po nasłonecznieniu. W przypadku rozsianej sarkoidozy wzrasta synteza 1,25 (OH)₂D₃ iw tkance kostnej. Hiperkalcemia występuje w innej ziarniniakowatości. W większości przypadków wynika to z nadmiernej syntezy i wydzielania 1,25 (OH)₂D₃, jednak są przypadki, gdy poziom 1,25 (OH)₂D₃ w surowicy nie wzrasta.

B. Diagnostyka różnicowa. Aby rozróżnić hiperkalcemię w sarkoidozie i pierwotnej nadczynności przytarczyc, stosuje się test supresyjny z glikokortykoidami. Ta próbka opiera się na tłumieniu syntezy 1,25 (OH)₂D₃. Hydrokortyzon podaje się dożylnie w dawce 150 mg raz na dobę przez 7–10 dni lub 40–60 mg prednizonu podaje się doustnie. Następnie określ poziom wapnia w surowicy. Ponieważ hiperkalcemia jest spowodowana nadmiarem 1,25 (OH) w sarkoidozie₂D₃, zamiast nadmiaru PTH, stężenie wapnia w surowicy jest zawsze zmniejszone po podaniu kortykosteroidów. W przeciwieństwie do pierwotnej nadczynności przytarczyc, poziom wapnia nie zmniejsza się.

1. Przeprowadzić terapię nawodnienia i ograniczyć spożycie wapnia z pożywienia.

2. Aby wyeliminować hiperkalcemię i hiperkalciurię, zaleca się stosowanie glikokortykosteroidów.

3. Inhibitor syntezy steroidów ketokonazol blokuje syntezę 1,25 (OH)₂D₃ w nerkach. U pacjentów z sarkoidozą tłumi syntezę 1,25 (OH)₂D₃ ziarniniak i zmniejsza stężenie wapnia w surowicy.

A. Patogeneza. W przypadku długotrwałego leczenia ergokalcyferolem lub cholekalcyferolem hiperkalcemia jest zwykle spowodowana nagromadzeniem 25 (OH) D₃, ale może być spowodowane jednoczesnym nadmiernym spożyciem żywności zawierającej dużo wapnia, na przykład produktów mlecznych. Hiperwitaminoza D jest również opisana w stosowaniu produktów mlecznych, wzbogaconych w witaminę D. Gdy hiperwitaminoza D poziom 25 (OH) D₃ w surowicy może być 5-10 razy wyższy niż normalnie, a poziom 1,25 (OH)₂D₃ zwykle normalny lub lekko podniesiony. Hiperkalcemia i hiperkalciuria występują z powodu działania 25 (OH) D₃ na receptory witaminy D w jelicie cienkim i prawdopodobnie w tkance kostnej. Ze względu na nagromadzenie 25 (OH) D₃ w mięśniach i tkance tłuszczowej i jego powolnym uwalnianiu wysokie poziomy 25 (OH) D₃ w surowicy i objawy hiperwitaminozy utrzymują się przez tygodnie i miesiące po odstawieniu witaminy D.

Ryzyko hiperkalcemii zwiększa się przy przyjmowaniu leków, które są bardziej aktywne niż ergokalcyferol i cholekalcyferol. Należą do nich kalcyfediol, kalcytriol i syntetyczne leki dihydrotachysterol i alfacalcidol. W wątrobie dihydrotachysterol i alfacalcidol są przekształcane w substancje czynne hormonalnie - 25 (OH) dihydrotachysterol i 1,25 (OH)₂D₃ odpowiednio. Ponieważ wszystkie te leki są szybko metabolizowane, czas trwania hiperkalcemii po zaprzestaniu ich podawania jest krótszy niż po zaprzestaniu stosowania ergokalcyferolu i cholekalcyferolu.

B. Leczenie. Zniesienie preparatów witaminy D i ograniczenie spożycia wapnia z żywności. W ciężkiej hiperkalcemii glikokortykosteroidy są przepisywane przez kilka tygodni lub miesięcy, na przykład prednizon doustnie, 40–60 mg / dobę. Kortykosteroidy blokują działanie witaminy D na jelito cienkie i kości.

Xii. Tyreotoksykoza. Hiperkalcemia jest wykrywana u 15-20% pacjentów. Jest to spowodowane zwiększoną resorpcją kości z powodu nadmiaru T₄.

A. Diagnoza jest prosta, jeśli nie ma chorób powiązanych (na przykład pierwotnej nadczynności przytarczyc). Hiperkalcemia jest zwykle umiarkowana, co tłumaczy się kompensacyjnym wzrostem wydalania wapnia i zahamowaniem jego wchłaniania w jelicie. Poziomy PTH_1-84 i 1,25 (OH)₂D₃ w surowicy zmniejszona.

B. Leczenie. Główna choroba jest leczona środkami przeciwtarczycowymi lub chirurgicznie. W ciężkiej hiperkalcemii przepisywane są beta-adrenolityki, takie jak propranolol, 20–40 mg doustnie, 4 razy na dobę. Beta-blokery mogą wyeliminować hiperkalcemię, aby uzyskać efekt leczenia lekami przeciwtarczycowymi.

Xiii. Guz chromochłonny. W izolowanym guzie chromochłonnym hiperkalcemia jest spowodowana zmniejszeniem BCC, hemoconcentracją i nadmiernym wydzielaniem PTH spowodowanym przez katecholaminy. Czasami guz wydziela peptydy podobne do PTH. Po usunięciu guza hiperkalcemia znika. W zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych typu IIa guz chromochłonny łączy się z pierwotną nadczynnością przytarczyc. W takich przypadkach leczenie powinno mieć na celu wyeliminowanie obu chorób.

Xiv. Kryzysowi hipoadrenalinowemu czasami towarzyszy umiarkowana lub ciężka hiperkalcemia. Przyczyny: zmniejszenie BCC, hemoconcentracja, zmniejszenie GFR (zwiększenie wchłaniania zwrotnego wapnia w kanalikach), wypłukiwanie wapnia z tkanki kostnej spowodowane zwiększoną wrażliwością na witaminę D. Leczenie: wlew płynów, glikokortykoidy.

Xv. Zespół Burnetta (mleczny zespół zasadowy)

A. Etiologia i patogeneza. Choroba ta charakteryzuje się hiperkalcemią, zasadowicą metaboliczną i zaburzeniami czynności nerek. Najczęściej jest to spowodowane jednoczesnym spożywaniem dużych ilości mleka lub dodatków do żywności zawierających wapń i środków zobojętniających kwas (na przykład wodorowęglanu sodu). Zespół Burnetta często występuje na tle długotrwałego leczenia osteoporozy węglanem wapnia, a także w leczeniu zapalenia żołądka lub wrzodu trawiennego żołądka za pomocą środków zobojętniających. Choroba dotyczy przede wszystkim osób z upośledzoną regulacją wchłaniania wapnia w jelicie. Główne etapy patogenezy:

1. Zwiększone wchłanianie wapnia prowadzi do łagodnej hiperkalcemii.

2. Hiperkalcemia zwiększa wydalanie sodu w nerkach, powoduje odwodnienie i hamuje wydzielanie PTH.

3. W rezultacie zwiększa się wchłanianie zwrotne wodorowęglanów w nerkach, co prowadzi do zasadowicy.

4. Alkaloza zwiększa wchłanianie zwrotne wapnia w nerkach, co prowadzi do umiarkowanej lub ciężkiej hiperkalcemii. Retencja wapnia w nerkach jest również spowodowana zmniejszeniem GFR.

Leczenie witaminą D, a także chorobami charakteryzującymi się zwiększoną absorpcją wapnia (na przykład pierwotną nadczynnością przytarczyc), dodatkowo nasilającymi hiperkalcemię.

1. Ostra postać zespołu rozwija się w ciągu kilku dni po rozpoczęciu stosowania wapnia i leków zobojętniających i charakteryzuje się umiarkowaną lub ciężką hiperkalcemią, zasadowicą, niewielkim wzrostem poziomu fosforanów w surowicy, umiarkowaną azotemią i zmniejszeniem stężenia nerek. Objawy kliniczne: osłabienie, zmęczenie, drażliwość, depresja, ból mięśni. Wszystkie naruszenia mają miejsce kilka dni po zaprzestaniu stosowania wapnia i zasad.

2. Przewlekła postać zespołu charakteryzuje się ciężką uporczywą hiperkalcemią, nieodwracalną upośledzoną czynnością nerek, nefrokalcynozą, pojawieniem się zwapnień w mięśniach i skórze. Niektórzy pacjenci umierają z powodu niewydolności nerek.

B. Leczenie: odstawienie wapnia i leków zobojętniających sok żołądkowy, nawodnienie; leczenie chorób towarzyszących - pierwotna nadczynność przytarczyc, wrzód żołądka.

G. Ostatnio do leczenia zapalenia żołądka i wrzodu żołądka stosuje się głównie H.₂-blokery (cymetydyna i ranitydyna) i niewchłanialne leki zobojętniające sok żołądkowy, więc zespół Burnetta u tych pacjentów jest mniej powszechny.

Xvi. Leczenie farmakologiczne hiperkalcemii

2. Eliminacja zaburzeń elektrolitowych, przede wszystkim - hipokaliemia.

3. Anulowanie lub zmniejszenie dawki glikozydów nasercowych (hiperkalcemia zwiększa ich toksyczność).

4. Zniesienie leków powodujących hiperkalcemię: witamina D, witamina A, estrogen, antyestrogen, diuretyki tiazydowe.

5. Zmniejszenie spożycia wapnia w żywności w przypadkach, gdy hiperkalcemia jest spowodowana zwiększonym wchłanianiem wapnia w jelicie (na przykład w hiperwitaminozie D, zespole Burnetta).

6. W miarę możliwości pacjentom przepisywane są ćwiczenia fizyczne.

1. Zmniejszone wypłukiwanie wapnia z kości lub zwiększenie wapnia w kości

a Kalcytonina szybko hamuje aktywność osteoklastów i zmniejsza kanalikową reabsorpcję wapnia. Ponadto stymuluje osteoblasty, zwiększając wchłanianie wapnia przez tkankę kostną. Poziom wapnia zmniejsza się już po 2-4 godzinach od podania leku. Czas trwania kalcytoniny jest niewielki - tylko 6-8 godzin Kalcytonina łososia i ludzi jest równie skuteczna.

Kalcytoninę przepisuje się w / m oraz s / k. Początkowa dawka dzienna: 6-8 jednostek / kg; maksymalna dawka dzienna: 32 jednostki / kg. Dawka jest podzielona i lek podaje się co 6 do 12 godzin Często skuteczność leku zmniejsza się, jeśli leczenie trwa dłużej niż 3 dni. Czasami można zapobiec zmniejszeniu skuteczności kalcytoniny przy pomocy glukokortykoidów (doustny prednizon, 30-60 mg / dobę). Skojarzone leczenie kalcytoniną i glikokortykosteroidami pozwala osiągnąć trwałą redukcję poziomu wapnia przez kilka tygodni. Istnieją również preparaty kalcytoniny w postaci aerozoli do podawania donosowego i w postaci czopków doodbytniczych.

Kalcytonina zwykle powoduje umiarkowane zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy. Główną zaletą kalcytoniny jest niska toksyczność. Lek jest szczególnie skuteczny w hiperkalcemii spowodowanej witaminą D lub przedłużonym bezruchem.

b. Difosfoniany. Leki te są strukturalnie podobne do naturalnego metabolitu - pirofosforanu (PO₄ 3–). Wszystkie difosfoniany wiążą się z hydroksyapatytem tkanki kostnej i zmniejszają jego rozpuszczalność, jak również zmniejszają aktywność osteoklastów. Pochodne kwasów klodronowych i etidronowych należą do pierwszej generacji difosfonianów, pochodne kwasów pamidronowych, alendronowych i tiludronowych należą do drugiej generacji. Leki drugiej generacji są mniej toksyczne; nie tylko tłumią resorpcję kości, ale także stymulują osteoblasty. W USA zatwierdzony do użytku:

1) Etidronian sodu do podawania doustnego i dożylnego. W leczeniu hiperkalcemii lek ten jest przepisywany w postaci codziennej 4-godzinnej infuzji dożylnej w dawce 7,5 mg / kg; czas trwania leczenia wynosi 3-7 dni. Etidronian sodu do podawania doustnego jest nieskuteczny w leczeniu hiperkalcemii.

2) Pamidronian sodu do podawania dożylnego. To jest bardziej aktywny lek. Jest podawany raz, w dawce 90 mg na 24 godziny lub w dawce 15–45 mg / dobę przez 3–6 dni.

3) tiludronian sodu do podawania doustnego. Maksymalna dawka dobowa: 400 mg. Stosowany tylko w leczeniu choroby Pageta.

4) Alendronat sodu do podawania doustnego. Maksymalna dawka dobowa: 40 mg. Stosowany jest głównie w leczeniu hiperkalcemii paranowotworowej.

W Europie długotrwałe leczenie hiperkalcemii jest również stosowane jako pochodne kwasów klodronowych i pamidronowych do podawania doustnego.

Porównawcza ocena skuteczności difosfonianów jest trudna ze względu na stosowanie różnych schematów leczenia. Sukces leczenia zależy od dawki leku i ciężkości choroby podstawowej. Wybierając i dostosowując schemat leczenia, kierują się początkowym poziomem i szybkością obniżania poziomu wapnia w surowicy. Pamidronian sodu, w przeciwieństwie do etidronianu sodu, eliminuje hiperkalcemię po podaniu doustnym. Wraz z wprowadzeniem obu leków są dobrze tolerowane, skutki uboczne są niewielkie. Główną wadą wszystkich difosfonianów jest krótki czas działania, dlatego w przypadku długotrwałego leczenia hiperkalcemii wymagane jest ich ciągłe podawanie. Nie przeprowadzono prospektywnych badań na dużą skalę skuteczności długoterminowego stosowania difosfonianów. W jednym z ośrodków klinicznych wykazano, że długotrwałe stosowanie etidronianu sodu może zaburzać mineralizację kości i powodować osteomalację.

w Plikamycin. Ten środek przeciwnowotworowy hamuje syntezę RNA, w tym w osteoklastach. Pojedyncze wstrzyknięcie dożylne plycamycyny w dawce 15-25 µg / kg szybko zmniejsza aktywność osteoklastów. Poziom wapnia zaczyna spadać po 12-24 godzinach Czasami wystarczy jedno wstrzyknięcie, w innych przypadkach, aby wyeliminować hiperkalcemię, konieczne jest 3-4-dniowe leczenie. Powtarzane cykle w odstępach 1-3 tygodni pozwalają na długotrwałe wsparcie dla normo-wapnia. Dlatego plikamycyna jest stosowana w leczeniu przewlekłej hiperkalcemii, zwłaszcza hiperkalcemii paranowotworowej. Działania niepożądane (małopłytkowość, upośledzona czynność nerek i wątroby) i toksyczność wynikają z akumulacji leku w tkankach i są zależne od dawki.

Azotan galu zmniejsza wypłukiwanie wapnia z kości przez wiązanie z hydroksyapatytem i zmniejszanie jego rozpuszczalności. Osteoklasty nie wpływają na ten lek. Azotan galu jest przepisywany dożylnie przez 5–10 dni. Czasami wystarcza krótszy cykl leczenia. Zwykła dawka dobowa w ciężkiej hiperkalcemii: 200 mg / m 2. Działanie leku rozpoczyna się po 1-2 dniach; poziom wapnia zmniejsza się stopniowo w ciągu 5-8 dni lub dłużej. Normalny poziom wapnia utrzymuje się przez 6-10 dni. Lek jest nefrotoksyczny, więc gdy niewydolność nerek jest stosowana ostrożnie. Gdy stężenie kreatyniny w surowicy wynosi> 2,5 mg%, lek jest przeciwwskazany.

D. Fosforany hamują aktywność osteoklastów i prawdopodobnie stymulują odkładanie się minerałów w tkance kostnej. Nie są one stosowane w przypadku niewydolności nerek z powodu możliwej akumulacji fosforanu wapnia w nerkach. Zazwyczaj fosforany podaje się doustnie w dawce 1000-1500 mg / dzień pod względem fosforu, w kilku dawkach. Maksymalna dawka: 3000 mg / dzień. W przypadku wprowadzenia / we wstępie (w ciągu 4-6 godzin) dawka nie powinna przekraczać 1000 mg / dobę. Konieczne jest monitorowanie elektrolitu i czynności nerek. Możliwe osadzanie fosforanu wapnia w tkankach miękkich, jeśli produkt [Ca 2+] [PO₄ 3 -]> 40. Fosforany są przeciwwskazane, gdy całkowite stężenie wapnia w surowicy wynosi> 3 mmol / l. Przy długotrwałym leczeniu fosforanami konieczne jest regularne ocenianie funkcji nerek i prowadzenie fluoroskopii.

e. Amifostyna. Lek pierwotnie opracowano jako antidotum, radioprotektor i środek chemioterapeutyczny do leczenia nowotworów złośliwych. Podczas badań klinicznych stwierdzono, że lek obniża poziom wapnia w surowicy poprzez bezpośrednie hamowanie wydzielania PTH, hamowanie resorpcji kości osteoklastów i tłumienie kanalikowej resorpcji wapnia. Doświadczenie w stosowaniu amifostyny ​​w leczeniu hiperkalcemii jest nadal niewielkie. Aby utrzymać normalny poziom wapnia, konieczne jest ciągłe podawanie amifostyny. Lek jest mało toksyczny, ale możliwe działania niepożądane - nudności, wymioty, senność, kichanie, niedociśnienie.

2. Zwiększone wydalanie wapnia z moczem

a Roztwory soli infuzyjnych i diuretyki pętlowe. Aby zwiększyć wydalanie sodu i wapnia, terapia infuzyjna jest połączona z okresową iniekcją dożylną furosemidu lub kwasu etakrynowego. Uzasadnienie tego leczenia: wydalanie wapnia z moczem jest wprost proporcjonalne do wydalania sodu. W ciągu dnia wprowadź 4-8 litrów płynu, na przemian z 0,9% NaCl i 5% glukozy w stosunku 3: 1-4: 1. Furosemid podaje się dożylnie w 20–40 mg w odstępach 2–6 godzin (całkowita dawka 80–120 mg). Wprowadzenie furosemidu rozpoczyna się dopiero po wyeliminowaniu hipowolemii. Dzięki takiemu leczeniu duże ilości potasu i magnezu są tracone wraz z moczem, więc poziom tych elektrolitów jest okresowo monitorowany i, jeśli to konieczne, uzupełniany. Zaleca się zarejestrowanie EKG i CVP. Możliwe powikłania: przeciążenie objętościowe spowodowane niedostateczną diurezą lub odwrotnie, hipowolemia spowodowana zwiększoną diurezą. W większości przypadków terapia infuzyjna może osiągnąć jedynie umiarkowane obniżenie poziomu wapnia.

b. Hemodializa i dializa otrzewnowa. W ciężkiej niewydolności nerek wskazana jest zastoinowa niewydolność serca, a także zagrażająca życiu hiperkalcemia, hemodializa lub dializa otrzewnowa. Płyn dializacyjny niezawierający wapnia może szybko obniżyć poziom wapnia. Podczas dializy wskaźniki hemodynamiczne są monitorowane, ponieważ gwałtowne zmniejszenie stężenia wapnia może spowodować niedociśnienie tętnicze. W takich przypadkach podaje się płyny i środki wazopresyjne.

3. Tłumienie wchłaniania wapnia w jelicie. Hiperkalcemia, spowodowana izolowanym wzrostem wchłaniania wapnia w jelicie, jest dość rzadka.

a Gdy hiperkalcemia spowodowana jest nadmiarem witaminy D (hiperwitaminoza D lub produkcja ektopowa 1,25 (OH)₂D₃ guzy), przepisane glikokortykosteroidy, takie jak prednizon (30-60 mg / dzień wewnątrz).

b. Gdy występuje nadmiar witaminy D i zespołu Burnetta, ograniczają spożycie wapnia z pokarmem. Stosowana jest również fosforan sodu, który tworzy kompleksy z wapniem w jelicie.

w Ketokonazol zmniejsza stężenie 1,25 (OH)₂D₃ z sarkoidozą i pierwotną nadczynnością przytarczyc.

XVII. Kryzys hiperkalcemiczny. Jest to stan nagły, charakteryzujący się gwałtownym wzrostem stężenia wapnia w surowicy. Poziom wapnia całkowitego> 3,5 mmol / l stanowi zagrożenie życia i wymaga natychmiastowego leczenia.

1. Zaostrzenie nieleczonej pierwotnej nadczynności przytarczyc.

2. Szybkie odwodnienie u pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc z hiperkalcemią.

4. Szybki rozwój ostrej postaci zespołu Burnetta lub zaostrzenie postaci przewlekłej.

5. Ciężki szpiczak.

6. Wprowadzenie dużych ilości magnezu (prowadzi do zmniejszenia GFR).

U pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc kryzys hiperkalcemiczny może być wywołany przez ciążę, złamania, infekcje, unieruchomienie i leki zobojętniające sok żołądkowy.

B. Obraz kliniczny. Kryzys hiperkalcemiczny rozwija się nagle. Objawy: nudności, niekontrolowane wymioty, pragnienie, ostry ból brzucha, ból mięśni i stawów, wysoka gorączka, drgawki, dezorientacja, otępienie, śpiączka. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może rozwinąć się ostra niewydolność nerek (do mocznicy). Śmiertelność w kryzysie hiperkalcemicznym sięga 60%.

1. Podstawowym zadaniem jest normalizacja BCC. Przeprowadzić terapię infuzyjną; diuretyki są również przepisywane w tym samym czasie (patrz rozdz. 24, s. XVI. B.2.a).

2. Aby normalizować poziom wapnia, zaleca się difosfoniany, plikamycynę lub azotan galu.

3. W przypadku pierwotnej nadczynności przytarczyc spowodowanej rozrostem lub gruczolakiem przytarczyc, interwencję chirurgiczną wykazuje się po normalizacji funkcji życiowych i badaniu.

XVIII. Obraz kliniczny. Głównym elementem obrazu klinicznego są objawy hipokalcemii. Zależą one od poziomu wapnia, magnezu i potasu w surowicy, związanych z tym zaburzeń równowagi kwasowo-zasadowej, a także ciężkości i czasu trwania choroby podstawowej oraz wieku pacjenta. Istotna jest także natura choroby podstawowej. W związku z hipokalcemią spowodowaną niedoczynnością przytarczyc niektóre objawy są spowodowane niedoborem PTH. W przeciwieństwie do tego, obserwuje się hipokalcemię wywołaną przez awitaminozę D lub oporność na PTH, objawy nadczynności przytarczyc. Najczęstsze objawy hipokalcemii: zaburzenia neurologiczne, oczne i sercowo-naczyniowe; uszkodzenia tkanki łącznej.

A. Zwiększona pobudliwość nerwowo-mięśniowa prowadzi do tężyczki. Tężyczka objawia się objawem Trusso (skurcz mięśni dłoni 2–3 min po ucisku ramienia za pomocą uprzęży lub mankietu tonometru) i objawem Tvostka (skurcz mięśni twarzy podczas stukania w wyjście nerwu twarzowego przed zewnętrznym kanałem słuchowym). Obserwuje się również parestezje, laryngizm, skurcz oskrzeli, skurcze jelit, hiperrefleksję (odruchy uogólnione). Objawy te są wywoływane lub nasilane przez hiperwentylację, która powoduje zasadowicę. Objawy ośrodkowego układu nerwowego: drgawki, drgawki, omdlenia, zaburzenia pamięci, psychozy, zaburzenia pozapiramidowe (parkinsonizm i choreoatetoza). W EEG zwykle wykrywane są błyski o wysokiej amplitudzie i powolnej fali. Po wyeliminowaniu hipokalcemii zaburzenia te stopniowo zanikają.

B. Charakteryzuje się rozwojem zaćmy; Złogi wapnia znajdują się pod kapsułą, w przednich lub tylnych segmentach gałki ocznej. Czasami występuje obrzęk dysków nerwów wzrokowych, podobnie jak w guzach mózgu.

Q. Często rozwija się niewydolność serca oporna na glikozydy nasercowe. W EKG wykrywane jest wydłużenie odstępu QT i nieswoiste zmiany fali T. Opisano również niedociśnienie tętnicze, które nie jest eliminowane przez terapię infuzyjną i podawanie środków wazopresyjnych.

G. W przewlekłej hipokalcemii z powodu niedoczynności przytarczyc, w tkankach miękkich występują wyrośnięcia i ogniska zwapnień. Stawom bliskiego stawu soli wapniowych często towarzyszy chondrocalcynoza i pseudogonia. Często obserwuje się zwapnienie jąder podstawnych.

D. Opisano niedokrwistość megaloblastyczną makrocytową z powodu naruszenia wchłaniania witaminy B₁₂ w jelitach. Najczęstszą przyczyną jest niedobór wewnętrznego czynnika Zamek. Upośledzenie wchłaniania witaminy B₁₂ potwierdzona awaria Schilling. Po wyeliminowaniu hipokalcemii niedokrwistość znika.

XIX. Etiologia (patrz tab. 24.5). Można wyróżnić następujące grupy przyczyn hipokalcemii:

A. Choroby przytarczyc prowadzące do niedoboru PTH.

B. Odporność tkanek docelowych na PTH.

B. Hamowanie syntezy i wydzielania PTH, w tym leków.

D. Wzmocniona kość wychwytująca wapń.

E. Zaburzenia metabolizmu witaminy D.

1. W większości przypadków niedobór PTH jest spowodowany uszkodzeniem lub usunięciem przytarczyc podczas zabiegów chirurgicznych.

2. Stres wywołany stresem może powodować częściowy lub przejściowy niedobór PTH i klinicznie znaczącą hipokalcemię.

3. Czasami ciężka hipokalcemia występuje po masowej transfuzji cytrynianowej krwi lub osocza.

B. Idiopatyczna niedoczynność przytarczyc. Ta rzadka choroba może rozpocząć się w każdym wieku. Opisano przypadki sporadyczne i dziedziczne. Kryteria diagnostyczne: hipokalcemia, brak lub niski poziom PTH_1-84 w surowicy podwyższony poziom wapnia po podaniu PTH. Inne objawy to hiperfosfatemia, zmniejszona osteokalcyna i 1,25 (OH)₂D₃ w surowicy na normalnym poziomie 25 (OH) D₃. U nieleczonych pacjentów zmniejsza się wydalanie wapnia.

1. Dziedziczna niedoczynność przytarczyc najczęściej okazuje się być składnikiem autoimmunologicznego zespołu wielogruczołowego typu I (patrz także rozdz. 49). Niedoczynność przytarczyc jest jednym z głównych składników tego zespołu. Innymi ważnymi składnikami autoimmunologicznego zespołu wielogruczołowego typu I są przewlekła uogólniona ziarniniakowa kandydoza (kandydoza skóry i błon śluzowych) oraz pierwotna niewydolność nadnerczy. Rzadziej występujące komponenty: pierwotna niedoczynność tarczycy, pierwotny hipogonadyzm, przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, upośledzony zespół wchłaniania, bielactwo nabyte, autoimmunologiczne zapalenie błony śluzowej żołądka, łysienie, stłuszczenie. Autoimmunologiczny zespół wielogruczołowy typu I zwykle występuje już w niemowlęctwie. Pierwszą jego manifestacją jest najczęściej candida. Autoprzeciwciała PTH występują w około 30% przypadków.

2. Izolowana idiopatyczna niedoczynność przytarczyc jest zwykle sporadyczna, rzadziej, chorobą rodzinną z dziedziczeniem autosomalnym recesywnym lub autosomalnym dominującym. Choroba może rozpocząć się w każdym wieku. Autoprzeciwciała PTH są nieobecne. Izolowana idiopatyczna niedoczynność przytarczyc jest spowodowana defektami w syntezie lub wydzielaniu PTH. Co najmniej jeden z wariantów choroby jest spowodowany naruszeniem przetwarzania danych.

3. Opisano kilka dziedzicznych zespołów, w których idiopatyczną niedoczynność przytarczyc łączy się z wadami rozwojowymi. W zespole Kearnsa-Sayre'a niedoczynność przytarczyc łączy się ze zwyrodnieniem barwnikowym siatkówki, oftalmoplegią, ataksją, blokadą AV, miopatią; w zespole Kenny'ego - z opóźnieniem wzrostu i zwężeniem jam szpiku kości długich. W niektórych innych zespołach niedoczynność przytarczyc łączy się z głuchotą (uszkodzeniem nerwu ślimakowego), niewydolnością mitralną i zapaleniem nerek.

B. Wrodzona dysgeneza gruczołów przytarczycznych jest najczęściej obserwowana w zespole Di Georgie. Aplazja lub dysplazja przytarczyc i dysplazja grasicy z tym zespołem wynikają z upośledzonej embriogenezy trzeciej i czwartej kieszonki gardłowej. Pacjenci zwykle umierają w dzieciństwie.

G. Inne formy niedoczynności przytarczyc

1. Niedoczynność przytarczyc występuje z idiopatyczną i wtórną (w wyniku powtarzających się transfuzji krwi) hemochromatozy. W gruczołach przytarczyc stwierdza się złogi żelaza, zniszczenie i zwłóknienie.

2. Niedoczynność przytarczyc może być spowodowana odkładaniem się miedzi w gruczołach przytarczyc w chorobie Wilsona.

3. Częściowy lub całkowity niedobór PTH może być spowodowany odkładaniem się glinu w gruczołach przytarczyc w CRF.

4. Niedobór PTH czasami rozwija się po leczeniu tyreotoksykozy 131 I. W takich przypadkach hipokalcemia jest zwykle przemijająca. Należy go odróżnić od przejściowej hipokalcemii w przypadku zespołu głodnej kości (po chirurgicznym leczeniu nadczynności przytarczyc lub po przypadkowym usunięciu przytarczyc w chirurgicznym leczeniu tyreotoksykozy).

5. Rzadkie przyczyny niedoczynności przytarczyc - zmiany przytarczyc w ziarniniakowatości i ich zniszczenie przez przerzuty (na przykład przerzuty raka piersi).

6. Zwiększone poziomy magnezu w surowicy hamują wydzielanie PTH, aw niektórych przypadkach niedoczynność przytarczyc i hipokalcemię.

XXI. Zespoły oporności na PTH. We wszystkich tych zespołach obserwuje się hipokalcemię i hiperfosfatemię na tle podwyższonego poziomu PTH. Dlatego są one nazywane ogólnym terminem pseudohypoparathyroidism. Normalizacja poziomów wapnia w rzekomej niedoczynności przytarczyc zazwyczaj prowadzi do zmniejszenia poziomu PTH, ale nie eliminuje odporności tkanek docelowych na PTH.

A. Pseudohypoparathyroidism typu Ia

1. Obraz kliniczny. Jest to choroba rodzinna z dziedziczeniem autosomalnym dominującym, ale sporadyczne przypadki są rzadkie. Objawy hipokalcemii są połączone z charakterystycznymi objawami zewnętrznymi: niski wzrost, brachydaktylia, twarz podobna do księżyca, otyłość, fałdy skrzydłowe na szyi, liczne ogniska podskórnego zwapnienia lub kostnienia. Upośledzenie umysłowe nie zawsze występuje. Pseudohypoparathyroidism typu Ia została po raz pierwszy opisana przez F. Albrighta i dlatego termin dziedziczna osteodystrofia Albrighta jest używany do oznaczenia kombinacji jego zewnętrznych cech.

2. Etiologia. Pseudohypoparathyroid typu Ia jest spowodowany mutacjami genów na chromosomie 20 kodującymi stymulującą podjednostkę alfa białka regulatorowego, które wiąże nukleotydy guaninowe (G_salfa). To białko regulatorowe służy jako pośrednik między receptorami hormonów na powierzchni komórek docelowych a cyklazą adenylanową, która katalizuje syntezę cAMP, a zatem wyzwala odpowiedź komórek na działanie hormonów. Mutant G_salfa nie aktywuj cyklazy adenylanowej lub ich aktywność jest znacznie zmniejszona. U pacjentów z rzekomą niedoczynnością przytarczyc typu I aktywność G_salfa 2 razy niższy niż u zdrowych ludzi, więc odpowiedź komórek docelowych na PTH jest osłabiona.

3. Oprócz oporności na PTH u pacjentów z rzekomą niedoczynnością przytarczyc typu I mogą wystąpić inne zaburzenia spowodowane defektem G_salfa: oporność na TSH (niedoczynność tarczycy), glukagon (bez objawów klinicznych), gonadoliberynę (brak miesiączki) i ADH (zaburzenia czynności nerek). Oporność na TSH i glukagon występuje u 50–70% pacjentów, w GnRH i ADH - znacznie rzadziej.

a Charakterystyczny obraz kliniczny.

b. Zmniejszona aktywność G_salfa w czerwonych krwinkach lub innych komórkach.

w Laboratoryjne dowody odporności na PTH:

1) Hipokalcemia i hiperfosfatemia na tle podwyższonego poziomu PTH.

2) Po wprowadzeniu PTH stężenie nefrogennego cAMP w moczu nie zwiększa się ani nie zwiększa nieznacznie, stężenie fosforanów w moczu nie wzrasta ani nie spada, stężenie 1,25 (OH)₂D₃ w surowicy nie wzrasta.

U niektórych pacjentów obserwuje się przerywaną hipokalcemię, chociaż poziom PTH jest stale zwiększany, a wydalanie wapnia jest stale zmniejszane. U takich pacjentów, wraz z wprowadzeniem PTH, wydalanie wapnia nie zmniejsza się, nawet na tle normokalcemii.

e. Niedawno do diagnozowania rzekomej niedoczynności przytarczyc typu Ia zastosowano metody genetyki molekularnej.

B. Pseudo-pseudo-niedoczynność przytarczyc. Choroba ta charakteryzuje się:

1. Zmniejszona aktywność G_salfa.

2. Brak odporności na PTH.

3. Normalne poziomy wapnia i fosforanów w surowicy.

4. Zwiększony poziom nefrogennego cAMP w moczu po podaniu PTH.

5. Albright dziedziczna osteodystrofia.

6. Brak innych zaburzeń endokrynologicznych.

Tak więc, z pseudo-pseudo-niedoczynnością przytarczyc, defekt genetyczny G_salfa nie prowadzi do opracowania pełnego obrazu klinicznego oporności na PTH, charakterystycznego dla pseudohypoparathyroidism typu Ia. Dlatego sugeruje się, że w przypadku pseudohypoparathyroidity typu Ia, oprócz zmniejszenia aktywności G_salfa nadal istnieją pewne wady genetyczne, które determinują pełny obraz kliniczny choroby.

B. Pseudohypoparathyroidism typu Ib

Biochemiczne objawy oporności na PTH są takie same jak w przypadku pseudohypoparathyroidism typu Ia. Autosomalne dominujące dziedzictwo. Aktywność G_salfa w czerwonych krwinkach jest normalne. Osteodystrofia Albrighta nie. Uważa się, że rzekoma niedoczynność przytarczyc typu Ib jest spowodowana defektem receptora PTH.

G. Pseudohypoparathyroidism typu Ic

Biochemiczne objawy oporności na PTH są takie same jak w przypadku pseudohypoparathyroidism typu Ia. Autosomalne dominujące dziedzictwo. Aktywność G_salfa normalne. Dziedziczna osteodystrofia Albright i odporność na wiele hormonów. U niektórych pacjentów występują wady cyklazy adenylanowej. Możliwe, że pseudohypoparathyroidism typu Ic może być również z powodu wad G_salfa, które nie są wykrywane przez istniejące metody.

D. Pseudohypoparathyroidism typu II

Opisano kilka wariantów tej rzadkiej formy odporności na PTH. Autosomalne dominujące dziedzictwo. Występuje hipokalcemia i hiperfosfatemia, ale nie ma dziedzicznej osteodystrofii Albrighta. Wprowadzenie PTH zwiększa wydalanie nefrogennego cAMP, ale nie zwiększa stężenia fosforanów w moczu. U niektórych pacjentów normalizacja poziomów wapnia w surowicy prowadzi do zwiększonego wydalania fosforanów w odpowiedzi na wprowadzenie PTH. Pseudohypopathathyroid typ II opisano u pacjentów z osteomalacją spowodowaną niedoborem witaminy D. Na tej podstawie przyjmuje się, że przyczyną rzekomej niedoczynności przytarczyc typu II są dziedziczne zaburzenia metaboliczne witaminy D.

E. Inne formy odporności na PTH. Opisano kilka bardzo rzadkich chorób z opornością zarówno na endogenne, jak i egzogenne PTH lub oporność tylko na endogenne PTH. W tych chorobach nie zidentyfikowano wad genetycznych charakterystycznych dla różnych typów rzekomej niedoczynności przytarczyc.

1. Selektywna odporność nerek na PTH. Wrażliwość kanalików nerkowych na PTH jest zmniejszona lub nieobecna; wrażliwość tkanki kostnej na PTH nie jest osłabiona. W rezultacie 1,25 (OH) nie jest syntetyzowane w nerkach.₂D₃, wydalanie wapnia jest zwiększone, a poziom PTH_1-84 surowica znacząco podwyższona. Radiogramy kości wykazują objawy ciężkiej nadczynności przytarczyc: włókniste zapalenie kości, torbiele i brązowe guzy (patrz wyżej, rozdz. 24, s. VI. B.4). Choroba ta jest także nazywana pseudohipperacroidism.

2. Odporność na endogenny PTH. W tej chorobie struktura PTH jest osłabiona. Komórki docelowe są oporne na endogenne PTH, ale wrażliwe na hormon egzogenny. Choroba ta jest również nazywana pseudo-diopatyczną niedoczynnością przytarczyc.

3. Opisano chorobę tkanki kostnej, w której jej odporność na PTH wynika z defektu w syntezie 1,25 (OH)₂D₃. Krótkotrwałe leczenie kalcytriolem normalizuje odpowiedź tkanki kostnej na PTH, ale nie pozwala na przywrócenie struktury kości.

Xxii. Niedobór magnezu. Jest to najczęstsza przyczyna hipokalcemii. Znaczny niedobór magnezu prowadzi do ciężkiej hipokalcemii. Gdy magnez jest uzupełniany, poziom wapnia szybko się normalizuje.

A. Etiologia. Pierwotny niedobór magnezu wynika z dziedzicznych zaburzeń wchłaniania magnezu w jelicie lub ponownego wchłaniania magnezu w nerkach i jest rzadko obserwowany. Znacznie częściej występuje wtórny niedobór magnezu. Przyczyny wtórnego niedoboru magnezu (w malejącej kolejności częstotliwości):

1. Alkoholizm połączony z niedożywieniem.

2. Zaburzenia wchłaniania magnezu w jelicie.

3. Długotrwałe leczenie diuretykami tiazydowymi lub pętlowymi.

4. Zaburzenia czynności nerek.

6. Nieprawidłowe żywienie pozajelitowe (nadmierne żywienie pozajelitowe, brak magnezu w mieszaninie składników odżywczych).

B. Patogeneza hipokalcemii z niedoborem magnezu jest określona przez dwa główne czynniki: zmniejszenie wydzielania PTH i rozwój odporności kości i nerek na PTH. Wraz ze spadkiem poziomu magnezu w surowicy, jak również zmniejszeniem poziomu wapnia, wydzielanie PTH musiałoby wzrosnąć. Jednak przy ciężkim niedoborze magnezu poziom PTH w surowicy spada. Uważa się, że tłumienie wydzielania PTH w takich przypadkach wynika z wyczerpania wewnątrzkomórkowych rezerw magnezu. Najwyraźniej niedobór magnezu w komórkach hamuje cyklazę adenylanową, dla której magnez służy jako kofaktor. Oporność na PTH nie jest tak ważna dla rozwoju hipokalcemii i występuje tylko przy bardzo ciężkim niedoborze magnezu.

B. Obraz kliniczny ciężkiego niedoboru magnezu przypomina obraz kliniczny hipokalcemii. Główne objawy: senność, osłabienie mięśni, napady padaczkowe, zaburzenia rytmu serca, objaw Chvostka.

1. Poziom magnezu w surowicy w 13C-aminopirynie wykazał, że metabolizm 25 (OH) D₃ naruszone przez nieprawidłową czynność wątroby. Objawy niedoboru 25 (OH) D₃, spowodowane przez miąższową chorobę wątroby, zwykle objawiającą się niedożywieniem.

b. Chorobom cholestatycznym, zwłaszcza pierwotnej marskości żółciowej, towarzyszą zmiany kostne, takie jak osteomalacja. Jednocześnie zazwyczaj występuje oporność na zwykłe dawki witaminy D. Dlatego uważa się, że w patogenezie zmian kostnych w chorobach cholestatycznych główną rolę nie odgrywa niedobór witaminy D, ale pewne inne czynniki.

3. Zespół zaburzony wchłanianie. Niedobór witaminy D jest spowodowany upośledzeniem wchłaniania substancji rozpuszczalnych w tłuszczach i upośledzonym krążeniem jelitowo-wątrobowym metabolitów witaminy D, zwłaszcza 25 (OH) D₃. Zaburzenia takie są charakterystyczne dla choroby Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejącego zapalenia jelit i mogą wystąpić po zabiegach chirurgicznych - gastrektomii, zespoleniu zespolenia między proksymalnym odcinkiem jelita krętego a okrężnicą proksymalną (metoda leczenia hiperlipoproteinemii).

4. Utrata białka. Metabolity witaminy D są transportowane przez krew głównie w formie związanej z białkami. Utracie białka w enteropatii i zespole nerczycowym często towarzyszy spadek poziomu 25 (OH) D₃. Dlatego enteropatii i zespołowi nerczycowemu mogą towarzyszyć metaboliczne choroby kości. Należy pamiętać, że wtórne zaburzenia metaboliczne witaminy D można łączyć z pierwotnym niedoborem witaminy D.

5. Produkty lecznicze. Leki przeciwdrgawkowe, takie jak fenobarbital i fenytoina, przyspieszają konwersję 25 (OH) D₃ w wątrobie do nieaktywnych metabolitów, a tym samym obniżenie poziomu 25 (OH) D₃ w surowicy. Przy długotrwałym stosowaniu leki te mogą powodować krzywicę lub osteomalację. Do zapobiegania i leczenia nasłonecznienia stosowane lub zalecane umiarkowane dawki witaminy D (1000-3000 jednostek / dzień).

1. Informacje ogólne. Poziom 1,25 (OH)₂D₃ w surowicy zwiększył się u około połowy pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc i koreluje ze stopniem hiperkalciurii i częstością kamicy moczowej. Natomiast w niedoczynności przytarczyc i różnych postaciach rzekomej niedoczynności przytarczyc poziom 1,25 (OH)₂D₃ spada, co prowadzi do zmniejszenia wchłaniania wapnia w jelicie. Dlatego hipokalcemia i zmiany kostne w niedoczynności przytarczyc i rzekomej niedoczynności przytarczyc są podatne na leczenie substytucyjne witaminą D. W przewlekłej niewydolności nerek synteza 1,25 (OH)₂D₃ w kanalikach stopniowo się zmniejsza. Od 1,25 (OH)₂D₃ syntetyzowany tylko w nerkach, występuje osteodystrofia nerkowa.

2. Zależna od witaminy D krzywica typu I (krzywica z niedoborem pseudowitaminy D). Jest to rzadka choroba z autosomalnym dziedziczeniem recesywnym z powodu braku lub niedoboru alfa-1-hydroksylazy w kanalikach nerkowych. Transformacja 25 (OH) D została przerwana₃ 1,25 (OH)₂D₃, więc poziom wynosi 1,25 (OH)₂D₃ w surowicy zmniejszona. Do leczenia kalcytriol stosuje się z powodzeniem w dawkach doustnych 0,5-3 μg / dzień. Leczenie ergokalcyferolem lub kalcyfediolem jest mniej skuteczne.

3. Krzywica zależna od witaminy D typu II jest dziedziczona autosomalnie recesywnie i objawia się u dzieci z krzywicą i u dorosłych przez osteomalację. Opisano sporadyczne i rodzinne formy. Przyczyna choroby - wada receptora 1,25 (OH)₂D₃ w komórkach docelowych, więc jest również nazywany dziedziczną 1,25 (OH)₂D₃ -odporna krzywica. Poziom 1,25 (OH)₂D₃ w surowicy zwiększono 5-50 razy; w niektórych przypadkach występuje łysienie. Wielu pacjentów ujawniło naruszenie aktywności 24-hydroksylazy 1-alfa-hydroksylazy; podczas gdy poziom 24,25 (OH)₂D₃ serum niskie lub w ogóle nie wykryte. W leczeniu krzywicy zależnej od witaminy D typu II, duże dawki ergokalcyferolu (40 000–80 000 jednostek doustnie) lub kalcytriolu (10–25 µg / dobę doustnie) są przepisywane razem z preparatami wapnia.

4. Krzywica oporna na witaminę D i osteomalacja oporna na witaminę D

a Krzywica oporna na witaminę D jest ogólną nazwą dla grupy chorób powodowanych przez upośledzony transport fosforanów błonowych, głównie przez upośledzoną reabsorpcję fosforanów w kanalikach nerkowych. Krzywica oporna na witaminę D jest najczęstszym rodzajem nieskomplikowanej krzywicy u dzieci w Stanach Zjednoczonych. U dorosłych choroby tej grupy objawiają się osteomalacją. Znane są rodzinne i sporadyczne warianty krzywicy opornej na witaminę D.

b. Ogólnymi objawami biochemicznymi różnych postaci krzywicy opornej na witaminę D są hipofosfatemia, norcalcemia, normalny poziom PTH, względny (w porównaniu z poziomem fosforu we krwi) wzrost wydalania fosforanów. Stosunek maksymalnej reabsorpcji kanalikowej fosforanu / GFR jest zmniejszony. Poziom 25 (OH) D₃ surowica w normalnym zakresie, poziom 1,25 (OH)₂D₃ zwykle normalne lub nieznacznie zmniejszone. Czasami obserwuje się selektywną aminoacydurię.

1) krzywica hipofosfatemiczna sprzężona z X (synonimy: hipofosfatemia sprzężona z X, pierwotna hipofosfatemia) jest najczęstszą postacią krzywicy opornej na witaminę D. Ta dziedziczna choroba objawia się, gdy dziecko zaczyna chodzić. Główne objawy to opóźnienie wzrostu i deformacja kości nóg. Czasami choroba dziecka ustępuje bez leczenia, ale powraca u dorosłych, na przykład podczas ciąży i laktacji. W krzywicy hipofosfatemicznej sprzężonej z chromosomem X nie występuje aminoaciduria. Choroba jest spowodowana mutacjami genów zlokalizowanych na Xp22. Geny te kontrolują aktywność białka przenoszącego Na / P w kanalikach nerkowych i nabłonku jelitowym. Wada genetyczna prowadzi do upośledzonej resorpcji fosforanów w kanalikach nerek i jej wchłaniania w jelicie cienkim. Chociaż hipofosfatemia musiałaby stymulować syntezę 1,25 (OH)₂D₃, jego poziom w surowicy jest normalny lub niski. Ponadto synteza 1,25 (OH)₂D₃ nie zwiększa się pod wpływem PTH. Dlatego zakłada się, że metabolizm witaminy X może być zaburzony w krzywicy hipofosfatemicznej sprzężonej z chromosomem X.

2) Autosomalna dominująca krzywica hipofosfatemiczna objawia się w ten sam sposób, co krzywica hipofosfatemiczna sprzężona z chromosomem X, ale jest spowodowana defektem genu na poziomie 12p13. W tej chorobie transport fosforanów w nerkach jest również osłabiony.

3) Autosomalna recesywna hiperkalciurowa krzywica hipofosfatemiczna charakteryzuje się hipofosfatemią i normokalcemią, a także zwiększonym wydalaniem fosforanów i wapnia. Poziom 1,25 (OH)₂D₃ zwiększona, więc zwiększa się wchłanianie wapnia w jelicie cienkim. Poziom PTH_1-84 w surowicy zmniejszona. Obraz kliniczny: niski wzrost, objawy krzywicy i osteomalacji; kamica moczowa nie jest typowa. Choroba jest spowodowana mutacjami genów białek przenoszących Na / P na 5 i 6 chromosomie.

d. Do leczenia wszystkich postaci krzywicy odpornej na witaminę D stosuje się preparaty fosforu i witaminy D. Aby utrzymać normalny poziom fosforu przez długi czas, zwykle stosuje się fosforan potasu lub preparaty złożone z fosforanu potasu i fosforanu sodu. Fosforany (pod względem fosforu) podaje się doustnie; dzieci, 60–90 mg / kg / dzień, dorośli - do 4 g / dobę, w kilku dawkach. Kalcytriol jest przepisywany doustnie w dawce 0,5-1 μg / dzień.

5. Osteomalacja paranowotworowa. W ostatnich latach ten zespół paranowotworowy staje się coraz bardziej powszechny. Występuje zwykle w łagodnych nowotworach pochodzenia mezenchymalnego, ale można go również zaobserwować w nowotworach złośliwych. Opisano następujące nowotwory, które powodują osteomalację paranowotworową: złośliwe i łagodne mezenchymomy, włókniste kostniejące i nieutleniające, naczyniaki krwionośne, kostniaki osteoidów olbrzymiokomórkowych, nerwiaki, nerwiakowłókniaki, rak prostaty.

a Patogeneza. Guz tworzy jedną lub więcej substancji, które tłumią rurowy transport fosforanów i syntezę 1,25 (OH)₂D₃ w kanaliku proksymalnym.

b. Obraz kliniczny i objawy biochemiczne. Ból kości, złamania patologiczne lub pseudozłamania, hipofosfatemia, norcalcemia (czasami hipokalcemia) na tle zwiększonej aktywności fosfatazy alkalicznej. Poziom 1,25 (OH)₂D₃ surowica zmniejszyła się w porównaniu ze stopniem hipofosfatemii. Zwiększone wydalanie fosforanów; stosunek maksymalnej reabsorpcji kanalikowej fosforanu / GFR jest zmniejszony.

w Leczenie. Po usunięciu guza objawy paraneoplastycznej osteomalacji zawsze zanikają. Przed operacją prawie wszyscy pacjenci wykazują oporność na witaminę D. Jeśli zabieg jest przeciwwskazany lub niemożliwy, przepisywane są preparaty fosforu i kalcytriolu. Zabieg ten pozwala zmniejszyć ból i wyeliminować osteomalację u wielu pacjentów z nieoperacyjnymi guzami.

Xxv. Leczenie farmakologiczne hipokalcemii. Główna metoda - wyznaczanie leków zawierających wapń lub witaminę D w środku. W leczeniu niedoczynności przytarczyc konieczne jest wyeliminowanie hipokalcemii, unikanie hiperkalcemii. Ostatecznym celem leczenia jest utrzymanie poziomu wapnia całkowitego w surowicy w zakresie 2,1-2,4 mmol / l wraz z wydalaniem wapnia

http://www.medicum.nnov.ru/doctor/library/endocrinology/Lavin/24.php